细胞:利用肿瘤谱系追踪揭示肿瘤谱系的动态变化、可塑性和演变路径

来源：100医疗网原创2022-05-11 11:53

在一项新的研究中，怀特黑德研究所(whitehead Institute)成员乔纳森魏斯曼(Jonathan Weissman)和他的合作者开发了一种跟踪癌细胞世代的方法，以便人们可以跟踪它们的进化史。

随着时间的推移，癌细胞通过进化对治疗产生耐药性，从而变得更具攻击性和转移性——它们可以扩散到身体的其他部位，形成新的肿瘤。癌症进化的这些特征越多，就越致命。科学家们想知道癌症是如何进化出这些特征来治疗致命癌症的，但当患者体内发现癌症时，它通常会存在几年甚至几十年。关键的进化时刻已经到来，却没有被观察到。

在一项新的研究中，怀特黑德研究所(whitehead Institute)成员乔纳森魏斯曼(Jonathan Weissman)和他的合作者开发了一种跟踪癌细胞世代的方法，以便人们可以跟踪它们的进化史。这种谱系追踪方法使用CRISPR技术，在每个癌细胞中嵌入可遗传和可进化的DNA条形码。每次细胞分裂，它的条形码都会被轻微修改。当这些作者最终得到原始细胞的后代时，他们可以比较这些细胞的条形码来重建每个癌细胞的家谱，就像重建相关物种的进化树一样。然后，他们可以利用这些细胞的关系来重建癌细胞如何以及何时进化出重要特征。他们用类似的方法来追踪冠状病毒新型冠状病毒的进化，从而追踪这种令人担忧的变种的起源。相关研究成果于2022年5月5日在线发表在《细胞杂志》(Cell Journal)上，题为《谱系追踪揭示肿瘤进化的系统动力学、可塑性和路径》。

Weissman和他的合作者先前已经使用他们的谱系追踪方法来研究转移癌如何在全身扩散。在这项新研究中，魏斯曼、麻省理工学院生物学教授泰勒杰克斯(Tyler Jacks)和加州大学伯克利分校计算机科学家尼尔约瑟夫(Nir Yosef)记录了他们迄今为止最全面的癌细胞历史。这项研究从致癌突变的第一次激活开始追踪细胞。这种详细的肿瘤史揭示了肺癌如何发展和转移的新见解，并显示了谱系追踪可以提供的丰富理解。

魏斯曼说，这是一种以更高分辨率观察癌症演变的新方法。在此之前，导致肿瘤变得危及生命的关键事件因为消失在肿瘤遥远的过去而不透明，但这给了我们一个了解这段历史的窗口。

为了从一开始就跟踪癌症，这些作者开发了一种方法，可以同时触发细胞中的致癌突变，并开始记录细胞的历史。他们对小鼠进行了改造，使其肺细胞暴露于一种特殊的病毒，这种病毒激活了Kras基因中的致癌突变，使细胞中的肿瘤抑制基因Trp53失活，同时也激活了这种谱系追踪技术。Jacks实验室开发的小鼠模型也被修改过，以至于肺癌在其中的发展与人类非常相似。

Jacks说，在这个模型中，癌细胞是从正常细胞发展而来的，肿瘤的进展在其自然环境中经历了很长时间。这很好地再现了病人身上发生的事情。事实上，这些作者的发现与肺癌患者的疾病进展数据非常一致。

这些作者让癌细胞在收获前进化几个月。然后，他们使用在以前的研究工作中开发的计算方法，从这些细胞的修改后的DNA条形码中重建这些细胞的家谱。他们还使用RNA测序来测量细胞中的基因表达，以描述每个细胞的状态。有了这些信息，他们开始拼凑这种类型的肺癌是如何变得具有侵略性和转移性的。

Yosef说，揭示肿瘤中细胞之间的关系是了解它们的基因表达谱和更深入了解攻击状态出现的关键。

肿瘤内竞争

这些结果表明，同一肿瘤中不同细胞亚群之间存在明显的差异。在这个小鼠模型中，癌细胞主要通过基因表达的遗传变化而不是通过基因突变进化。一些癌细胞亚群已经进化得更适合生长和存活，它们更具攻击性。随着时间的推移，它们主宰了肿瘤。这些作者发现，通常在最合适的癌细胞中表达的基因可能成为未来研究中良好的候选治疗靶点。他们还发现，转移只来自这些优势细胞亚群，并且只发生在它们进化的后期。这与其他一些癌症的情况不同，在这些癌症中，细胞可能在进化的早期就获得了转移的能力。这一新发现可能对癌症治疗很重要：转移通常是癌症变得致命的时候。如果人们知道哪种癌症能够以这种循序渐进的方式转移，他们就可以设计干预措施来阻止疾病的发展。

论文的共同第一作者、魏斯曼实验室博士后研究员杨典表示，为了开发更好的疗法，了解肿瘤生成中采用的基本原理非常重要。未来，我们希望能够看到患者到来时癌细胞的状态，并预测癌症将如何演变，有哪些风险，以及阻止这种演变的最佳治疗方法是什么。

这些作者还阐明了癌细胞亚群变得更适合生存和具有侵略性的进化路径的重要细节。癌细胞通过不同的状态进化，这是由细胞在某个时间点的关键特征决定的。在这个小鼠癌症模型中，他们发现，在早期，肿瘤中的细胞迅速多样化，并在许多不同的状态之间切换。但是，一旦一个细胞亚群落达到了特别适合生存和具有攻击性的状态，它就会停留在这种状态，并在这种稳定状态下在肿瘤中占据主导地位。此外，这些最终占据主导地位的癌细胞似乎在不同的细胞状态下遵循两条不同路径中的一条。这些途径中的任何一个都可能导致进一步的进展，并使癌症进入与转移相关的侵袭性间充质细胞状态。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 04 . 015

在这些作者彻底绘制了这些癌细胞的进化路径后，他们想知道如果细胞经历额外的癌症相关突变，这些路径会受到什么影响，因此他们灭活了另外两个肿瘤抑制基因中的一个。其中一个肿瘤抑制基因影响细胞的稳定状态，而另一个肿瘤抑制基因则引导细胞走上一条全新的进化道路以求生存。

这些作者希望其他人可以使用他们的方法来研究与癌症进化相关的各种问题，他们自己也提出了一些问题。一个目标是通过观察癌症对不同治疗的反应来研究治疗耐药性的演变。另一个目标是研究癌细胞的局部环境如何影响它们的进化。

论文的共同主要作者、魏斯曼实验室的研究生、Yosef实验室的研究生马修琼斯(Matthew Jones)表示，这种方法的优势在于它可以让我们详细研究癌症的演变。每当一种技术或方法从整体分析转变为单细胞分析时，它将大大拓宽我们可以获得的生物学见解的范围。我认为这是我们在这项研究中看到的。(100yiyao.com)

参考资料：

1.杨典等人。Cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 04 . 015

2.追踪癌症的家谱可以揭示肿瘤是如何生长的

https://medical xpress.com/news/2022-05-cancer-family-tree-roots-reveals . html

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