GUT:首次全面分析胰腺癌相关标志物的动态变化！

来源：奇点蛋糕2022-08-11 09336039

胰腺癌起病隐匿，进展迅速，治疗效果不佳，一直让人不寒而栗。近年来，我国的发病率和死亡率仍在逐渐增加[1]。

胰腺癌起病隐匿，进展迅速，治疗效果不佳，一直让人不寒而栗。近年来，我国的发病率和死亡率仍在逐渐增加[1]。

其中，占胰腺癌90%的胰腺导管腺癌(PDAC)由于难以早期发现，预后极差。患者的五年生存率不到5-10%[2]。约80%的PDAC患者初诊时已是中晚期，几乎被判死刑(即出现不可切除或转移病灶，失去根治手术机会)。但如果能在I期及时发现并治疗，五年生存率会显著提高到73.3%[3]，这是天壤之别。

因此，准确筛选早期胰腺癌的检测手段就显得尤为重要。只有赢得与时间的赛跑，我们才有机会击败PDAC。

近日，牛津大学Julia Hippisley-Cox教授团队首次在著名期刊Gut上发表了关于广泛生化标志物时间趋势和PDAC风险的研究成果。

他们发现，PDAC的风险随着HbA1c、肝脏标志物、白细胞和血小板的增加而增加。其中，肝脏标志物、白细胞和血小板在PDAC发病前一年左右出现单相升高。在五年趋势分析中，在PDAC发病前，体重指数(身体质量指数)呈双相下降，糖化血红蛋白呈双相上升。此外，PDAC的风险与身体质量指数和血红蛋白(Hb)呈U型关系[4]。

研究团队将这些危险因素与时变特征相结合，旨在为PDAC高危人群提供早期预警，使进一步做出准确的影像检查和及时诊断成为可能。

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临床上常采用薄层增强CT对胰腺癌进行术前诊断和分期，但由于胰腺炎、胰腺囊肿等良性疾病的干扰，早期筛查的适用性不高[5]。此外，超声引导下的EUS-FNA相对复杂，但用于早期筛查时，其准确率仅为58%[6]。再加上成本效益的考虑，CT和EUS-FNA并不是胰腺癌早期筛查的合适工具。

此外，血清标志物糖类抗原19-9(CA19-9)对早期胰腺癌的预测作用非常有限，特异性为72-86%，敏感性为79-81%[7-8]。

因此，多年来，许多科学家一直在胰腺癌无创早期筛查领域努力。以今年为例：结合特殊的肠道微生物和CA19-9可以识别不同阶段的胰腺癌，准确率达到94%[9]。一些科学家可以通过使用细胞外囊泡生物标志物检测95.5%的I期胰腺癌[10]。此外，霍普金斯大学团队在筛查范围和检测方法上进行创新，重新定义了高危人群并使用超声内镜和磁共振胰胆管成像筛查出77.8%的I期胰腺癌患者[3]。

但是上述研究的入选人数有限，最重要的是PDAC的风险没有结合时间变化的特点。所谓罗马不是一天建成的，PDAC也不是一天产生的，它在体内的发展过程非常值得关注。如果能找出PDAC发生过程中重要危险因素(如慢性胰腺炎、既往癌症、二型糖尿病(T2DM)、肥胖、吸烟和使用抗糖尿病药物史[2])的变化规律，可能是改变胰腺癌早期筛查模式的关键[11-13]。

因此，在推测危险因素的时变特征有助于早期PDAC诊断的前提下，研究团队采用了大型代表性初级卫生保健常规收集数据库，开展了以人群为基础的巢式病例对照研究，以评估身体质量指数、血液标志物、疾病和药物治疗与PDAC风险之间的相关性，从而准确识别PDAC高危人群，实现筛查效益的最大化。

共有289，356名参与者参加了该研究，包括28，137例PDAC病例和261，219例匹配对照组。在PDAC病例中，全T2DM的发病率约为对照组的2倍(分别为24.6%和12.6%)，PDAC发病前5年的新T2DM约为对照组的4倍(分别为9.7%和2.5%)，这也揭示了新T2DM是PDAC的重要危险因素和前兆，这与早期的研究一致[2]。

具体来说，研究小组首先讨论了身体质量指数和血液标志物的时变特征。在5年时间趋势分析中，PDAC的风险随着HbA1c、肝标志物、白细胞、血小板的升高而升高，与身体质量指数、Hb呈U型关系。较高和较低的身体质量指数和血红蛋白都与PDAC风险增加有关。值得一提的是，较低的身体质量指数可能与临床上不显著的PDAC引起的体重减轻有关，在PDAC发病前9个月，Hb水平迅速下降。

在所有的PDAC病例中(不管是否有T2DM，也不管T2DM新发病的时间)，身体质量指数是双相的，但在对照组中不是，HbA1c是双相的。这种双相变化体现在发病前2-3年的平缓变化和1-2年前的快速变化。PDAC发病前9个月，肝功能指标(ALT、AST、GGT、胆红素)、白细胞和血小板迅速升高

一变化在对照组中也没有发现。以上结果给临床诊断工作带来了新的明确启示。

其次在疾病方面，与PDAC风险增加显著相关的有：近期发病（3年内）的胰腺囊肿、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、T2DM、静脉血栓栓塞性疾病（VTE）、腹腔疾病（乳糜泻）、前期糖尿病、前列腺癌和长期存在（3年以上）的胰腺囊肿、慢性胰腺炎、急性胰腺炎、T2DM、VTE、卵巢癌和乳腺癌。

除了证实先前已知的胰腺囊肿、胰腺炎、T2DM、VTE、乳糜泻和乳腺癌对PDAC风险的关系外，研究团队还首次在人群中发现PDAC与BRCA相关癌症（卵巢癌和前列腺癌）的关联。

最后在药物使用方面，与PDAC的风险增加显著性相关的有：近期开始的降糖治疗（胰岛素、磺脲、二甲双胍、SGLT-2抑制剂、dpp4抑制剂）和酸调节治疗（质子泵抑制剂、H2受体阻抗剂）和长期使用的胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物和质子泵抑制剂。

另外敏感性分析显示，在小于60岁的较年轻人群中，危险因素与PDAC的相关性更强，特别是新发的胰腺囊肿、胰腺炎、卵巢癌和VTE。

综上所述，经过广泛测试PDAC病例和对照组之间的生化标记物，研究团队给了临床真实世界非常重要的启示：将BMI和HbA1c随时间的双相变化，肝脏标志物和白细胞、血小板的单相变化，以及近期发病的胰腺囊肿、胰腺炎、T2DM和降糖、酸调节治疗史相结合，整合到风险预测工具当中，或许就能在PDAC发病3-5年前有效筛选出高风险人群，并且经济性良好、时间间隔可控。

当然本研究也存在一些局限性（观察性研究都可能会有的啦！）：在有些数据模型中的个体系数并没有给出因果解释；而且容易受到未记录的变量（比如之前饮酒及吸烟情况)的影响；对于更广泛的糖尿病前期人群中可能诊断不足；也未使用病例-对照设计来评估暴露的潜在时间变化趋势等。

但瑕不掩瑜，本研究首次通过二元暴露率-结果相关性将PDAC风险因素按时间趋势分层，为未来识别PDAC风险的研究提供了非常可靠的数据基础。另外本研究还解决了一直困扰PDAC早筛的成本-效益问题，毕竟在普通人群中的PADC发病率较低，使用影像学手段对无症状的高危人群进行大范围筛查不仅成本高、效率低，而且无法确定筛查的最佳时间和合理间隔。

非侵入性地及早诊断PDAC是提高治疗预后的核心关键，越早（能够在3年甚至5年前就触发警报）发现PDAC并及时干预治疗，就越能显著延长患者的生存期和提高生活质量，当然就能拯救更多患者的生命。 胰 早不 胰 迟，此言非虚也。

参考文献：

1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015.CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132. doi:10.3322/caac.21338.

2. Mizrahi JD, Surana R, Valle JW, Shroff RT. Pancreatic cancer.Lancet. 2020;395(10242):2008-2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30974-0.

3. Dbouk M, Katona BW, Brand RE, et al. The Multicenter Cancer of Pancreas Screening Study: Impact on Stage and Survival [published online ahead of print, 2022 Jun 15].J Clin Oncol. 2022;JCO2200298. doi:10.1200/JCO.22.00298.

4. Tan PS, Garriga C, Clift A, et al. Temporality of body mass index, blood tests, comorbidities and medication use as early markers for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): a nested case-control study [published online ahead of print, 2022 Jun 27].Gut. 2022;gutjnl-2021-326522. doi:10.1136/gutjnl-2021-326522.

5. Krishna SG, Rao BB, Ugbarugba E, et al. Diagnostic performance of endoscopic ultrasound for detection of pancreatic malignancy following an indeterminate multidetector CT scan: a systemic review and meta-analysis.Surg Endosc. 2017;31(11):4558-4567. doi:10.1007/s00464-017-5516-y.

6. Zhang L, Pleskow DK, Turzhitsky V, et al. Light scattering spectroscopy identifies the malignant potential of pancreatic cysts during endoscopy.Nat Biomed Eng. 2017;1:0040. doi:10.1038/s41551-017-0040.

7. Groot VP, Gemenetzis G, Blair AB, et al. Defining and Predicting Early Recurrence in 957 Patients With Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Ann Surg. 2019;269(6):1154-1162. doi:10.1097/SLA.0000000000002734.

8. Kim J, Bamlet WR, Oberg AL, et al. Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers.Sci Transl Med. 2017;9(398):eaah5583. doi:10.1126/scitranslmed.aah5583.

9. Kartal E, Schmidt TSB, Molina-Montes E, et al. A faecal microbiota signature with high specificity for pancreatic cancer.Gut. 2022;71(7):1359-1372. doi:10.1136/gutjnl-2021-324755.

10. Hinestrosa JP, Kurzrock R, Lewis JM, et al. Early-stage multi-cancer detection using an extracellular vesicle protein-based blood test.Commun Med (Lond). 2022;2:29. Published 2022 Mar 17. doi:10.1038/s43856-022-00088-6.

11. Andersen DK, Korc M, Petersen GM, et al. Diabetes, Pancreatogenic Diabetes, and Pancreatic Cancer.Diabetes. 2017;66(5):1103-1110. doi:10.2337/db16-1477.

12. Hippisley-Cox J, Coupland C. Development and validation of risk prediction algorithms to estimate future risk of common cancers in men and women: prospective cohort study.BMJ Open. 2015;5(3):e007825. Published 2015 Mar 17. doi:10.1136/bmjopen-2015-007825.

13. Ogawa Y, Tanaka M, Inoue K, et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus.Cancer. 2002;94(9):2344-2349. doi:10.1002/cncr.10493.

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