Nat Med:新药有望治疗阿尔茨海默病而不引起炎症副作用

来源：100医疗网原创2022-08-12 10336015

韩国科学技术院等机构的科学家通过研究开发出一种新型融合蛋白药物，名为A-Gas6，可能通过与基于A抗体的免疫疗法完全不同的机制消除A。

Aduhelm是一种可以靶向淀粉样蛋白(A)的单克隆抗体。虽然它已经成为第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物，因为它可以帮助减轻阿尔茨海默病患者大脑中A的负担，但科学家们对其改善机体认知功能的作用仍有一些争议。此外，使用这种单克隆抗体治疗的约40%的患者会出现严重的副作用，包括脑水肿(ARIA-E)和出血(ARIA-H)，这可能与抗体A与细胞(如小胶质细胞和巨噬细胞)的Fc受体结合时大脑中的炎症反应有关。这些炎症副作用可能通过激活小胶质细胞引发神经元细胞死亡和突触消除。甚至可能加重阿尔茨海默病患者大脑的认知障碍。因此，目前使用基因A的免疫疗法可能会因其炎症副作用而存在弊大于利的内在风险。

为了克服这些困难，最近，在国际杂志《自然医学》上发表了一篇题为“通过嵌合gas 6融合蛋白抗炎清除amyoid”的研究报告。韩国科学技术院等机构的科学家通过研究开发出一种名为A -Gas6的新型融合蛋白药物，该药物可能通过与基于A抗体的免疫疗法完全不同的机制来消除A。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，A -Gas6不仅可以有效地去除A，还可以避免与常规抗体治疗相关的神经毒性炎症副作用。

研究人员Chan Hyuk Kim表示，A靶向抗体激活FcR可能会诱导小胶质细胞介导的A吞噬作用，但也会产生一定的炎症信号，这必然会损伤脑组织。因此，研究人员利用了吞噬作用，这是一个细胞过程，即死亡的细胞将被吞噬细胞清除，作为从大脑中清除A的替代方式，吞噬作用将伴随着抗炎反应，以维持机体组织的平衡。为了利用这一过程，研究人员设计了Gas6，这是一种特殊的可溶性衔接蛋白，可以通过TAM吞噬细胞受体介导吞噬作用，其目标特异性将从死亡细胞重定向到斑块。

新药有望在不引起炎症副作用的情况下治疗阿尔茨海默病。

图片：神经胶质生物实验室免疫疗法金实验室

研究人员通过研究发现，产生的A -Gas6可以通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞的吞噬作用诱导A的吞噬作用，TAM吞噬受体在大脑的两个主要吞噬细胞中高表达；更重要的是，A -Gas6还可以促进A的强烈吸收，并且没有出现炎症和神经毒性的迹象，这可能与单克隆抗体A的治疗形成鲜明对比。此外，研究人员还发现，A -Gas6可以大大减少小胶质细胞对突触的过度消除，这将导致阿尔茨海默病小鼠模型的行为更好地恢复。通过使用脑淀粉样变性(CAA)的小鼠模型，这是一种由大脑闭合过程中A的沉积引起的脑血管疾病，研究人员指出，鞘内注射Gas6融合蛋白可以明显消除脑血管淀粉，减少微出血的可能性。这些研究数据表明，A -Gas6可能是一种强有力的治疗因子，它可以帮助消除A，而不会加重CAA相关的微出血。

最后，金研究员说，我们认为这种新方法可能有望成为阿尔茨海默病的一种新的突破性疗法，而且它不会引起患者的炎症副作用和突触丢失。这种新方法也有望成为一种新的治疗凭证，可能适用于阿尔茨海默病以外的研究领域。通过修饰融合蛋白的靶向特异性，Gas6融合蛋白可以应用于受毒性分子影响的多种神经系统疾病和自身免疫性疾病，这些毒性分子可以从体内清除而不会引起额外的炎症反应。(100yiyao.com)

原始来源：

郑，h，李，S.Y，林，s .等.Nat Med (2022)。doi:10.1038/s41591-022-01926-9

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