Nature:揭示由PORCN酶介导的Wnt蛋白的脂质机制 有望开出更好的癌症治疗方法

来源：100医疗网原创2022-08-24 10336038

在一项新的研究中，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用该大学的低温电子显微镜设施，捕捉到了一种用于Wnt脂解的酶的结构图，这种酶对人类的发育和Wnt信号的激活至关重要。

在一项新的研究中，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用该大学的低温电子显微镜设施，捕捉到了一种用于Wnt脂解的酶的结构图，这种酶对人类的发育和Wnt信号的激活至关重要。这一发现揭示了这一功能背后的机制，并可能最终导致治疗多种恶性肿瘤的新药。相关研究成果近日发表在《自然》杂志上，题目是《豪猪介导的Wnt酰化的机制和抑制》。

论文作者、德克萨斯大学西南医学中心分子遗传学和生物物理学副教授李小春博士表示，由于德克萨斯大学西南医学中心最先进的cryo-EM设施，我们能够将研究范围进一步推向癌症相关信号通路的关键领域。我们揭示的这一科学机制可能会加速晚期实体肿瘤抗癌新药的研发。

科学家们早就知道Wnt蛋白家族的成员对胚胎发育至关重要，它们启动了轴形成、细胞命运决定、细胞增殖和迁移等功能所需的信号通路。当Wnt蛋白在20世纪80年代初首次被发现时，它们立即与癌症联系在一起；众所周知，Wnt信号异常是导致黑色素瘤、三阴性等各类恶性肿瘤的原因。

李博士解释说，为了发挥它们的信号功能，Wnt蛋白必须首先通过添加脂质分子来激活，而这个任务是由一种叫做豪猪素(PORCN)的酶来完成的。这在结构上是如何发生的，以及药物抑制这种功能的机制仍然未知。

为了开展这项研究，李博士和他的同事收集了PORCN与一种叫做棕榈酰辅酶a的辅酶(这种辅酶提供激活Wnt的脂质分子)结合的信息；当PORCN与LGK974 (LGK974是已知的抑制Wnt信号传导的研究药物)联合使用时；当PORCN与LGK974和WNT3A(Wnt家族成员)组合时；以及与脂质修饰的活化WNT3A蛋白结合的PORCN的低温电子显微照片。通过低温电子显微镜原位冷冻蛋白质，获得原子分辨率显微照片。

这些低温电子显微照片显示，WNT3A、PORCN和棕榈酰辅酶a以三明治构型结合，PORCN位于中间。当WNT3A和PORCN用LGK974代替棕榈酰辅酶a孵育时，本研究用药物代替了棕榈酰辅酶a的位置，阻止了其结合和提供脂质分子的能力；李博士说，如果没有这种脂质修饰，WNT3A就无法启动信号级联反应。

PORCN介导的WNT3Ap酰化反应的LC-MS分析。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04952-2。

此外，这些低温电子显微照片解决了几十年来的一个谜，即为什么修饰的Wnt蛋白的脂质链与一种叫做Hedgehog的相关蛋白在结构上不同，Hedgehog也参与人类的发育和癌症，并通过脂质修饰激活。刺猬蛋白表面的脂链由饱和脂肪酸组成，使其延伸成直线，而PORCN蛋白表面的脂链不饱和，使其弯曲成C形。这些作者发现，这种扭结对于脂质链进入PORCN表面的空腔是必要的，这是将这种脂质链转移到Wnt表面之前的关键步骤。

李博士指出，LGK974是影响Wnt信号的几种药物之一，目前正在进行多种癌症的临床试验。了解Wnt、PORCN、棕榈酰CoA及其复合物的原子结构可能会导致更好的药物设计来防止这些相互作用。(100yiyao.com)

参考资料：

刘洋等人。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04952-2。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-