陈文彪团队揭示巨噬细胞和中性粒细胞参与营养过剩诱导胰岛β细胞死亡过程的新机制

来源：生物世界2022-08-25 16:38

在二型糖尿病，巨噬细胞和中性粒细胞协同调节胰岛细胞死亡的机制为治疗二型糖尿病和减缓病情恶化提供了新的研究思路。

近年来，由营养过剩和不健康饮食习惯引起的肥胖症和二型糖尿病(T2D)的患病率急剧增加。肥胖会导致胰岛素抵抗，增加胰岛细胞分泌胰岛素的工作量。二型糖尿病的发病机制与血细胞减少和持续内质网应激有关。慢性压力导致细胞功能紊乱，减少，导致胰岛素分泌不足。虽然有研究报道持续内质网应激可诱导细胞死亡，但这一过程的复杂调控机制尚不清楚，这已成为二型糖尿病研究的热点。

2022年8月23日，美国范德堡大学陈文彪教授发表在美国《细胞报告》杂志上的研究揭示了二型糖尿病巨噬细胞和中性粒细胞协同调节胰岛细胞死亡的机制，为治疗二型糖尿病和减缓病情恶化提供了新的研究思路。

陈文彪团队之前的研究表明，在胰岛素抵抗的斑马鱼模型中，RIPK3介导的胰岛炎症在持续内质网应激引起的细胞减少中起着关键作用。在二型糖尿病的发展过程中，胰岛内外的巨噬细胞数量显著增加，并伴有轻度炎症。营养过剩导致胰岛细胞释放炎症因子，从而吸引并激活巨噬细胞的入侵。目前，巨噬细胞在过度营养状态下调节胰岛细胞减少的功能尚不清楚。

同时，在二型糖尿病和其他形式的非自身免疫性糖尿病的发病机理中，中性粒细胞在胰岛细胞减少过程中的作用知之甚少。尽管在二型糖尿病的病理条件下，胰岛细胞中中性粒细胞趋化因子CXCL8的表达显著增加，但在二型糖尿病患者的切片样本中，中性粒细胞的数量没有增加。推测是由于中性粒细胞的动力学特性，因为其寿命比巨噬细胞更短，移动性更强。因此，实时成像对于确定中性粒细胞是否引起血细胞减少是必要的。

近期，陈文彪团队博士后杨利用基因编辑、实时成像和药理学等手段，深入探索了营养过剩诱导胰岛细胞减少过程中细胞、巨噬细胞和中性粒细胞之间的复杂关系。这项研究表明，在营养过剩的情况下，入侵的巨噬细胞可以增加胰岛细胞中Tnf依赖性cxcl8a的表达。Cxcl8a然后招募中性粒细胞，中性粒细胞攻击巨噬细胞接触的细胞并导致其死亡(图1)。

图1

此外，本研究进一步证实了这些机制在二型糖尿病哺乳动物模型系统中的保守性，并发现来源于巨噬细胞的TNFA可以诱导CXCL8家族成员在人或小鼠胰岛细胞中的显著表达。在涉及持续内质网应激的两种小鼠模型db/db和Akita中，胰岛周围和内部的中性粒细胞增加。阻断秋田小鼠的中性粒细胞趋化性，可以减缓胰岛细胞的减少，减缓糖尿病的进展。

图2

这项研究证明了中性粒细胞在持续内质网应激诱导的血细胞减少中的新功能，并揭示了营养过剩诱导的胰岛细胞死亡需要复杂的细胞-巨噬细胞-中性粒细胞通讯机制(图2)。这些新发现可以为保护细胞功能、防止胰岛细胞减少提供新的治疗和研究思路。

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