细胞子议题:破译控制胆汁酸稳态的遗传和饮食调节因子

来源：生物技术2022-09-29 18336009

这项研究分析了遗传参照小鼠队列(BXD)中生理相关生物群中餐后胆汁酸的丰度，从而揭示了控制胆汁酸的遗传和环境调节因素，以及遗传、胆汁酸和表型之间的各种其他关系。

胆汁酸(BA)曾被认为是肠道中的脂质乳化剂。但越来越多的研究证实，BA在生理上有更多的有益作用：饭后肠腔内释放胆汁酸，促进脂质吸收。到达小肠后，初级胆汁酸被肠道细菌酶转化为次级胆汁酸。随后，大军回归肝脏，在肠肝之间循环。在这个过程中，部分胆汁酸溢出到肠轴和肝轴以外的器官。由于胆汁酸在餐后状态下的广泛分布及其浓度和组成的变化，胆汁酸被认为是一种多功能的内分泌因子，可以协调两种胆汁酸受体的激活，将营养状态整合到全身代谢适应中。因此，胆汁酸对许多代谢性疾病有重要作用。

尽管胆汁酸在全身发挥着如此重要的作用，但科学家们尚未能够破译控制胆汁酸代谢和信号转导的遗传和环境因素，仍然缺乏对其如何产生和发挥作用的了解。

最近，在《Cell Metabolism》发表的一项新研究中，来自洛桑联邦理工学院的研究团队使用系统遗传学的方法，首次揭示了控制胆汁酸体内平衡的遗传和环境调控因素。这一发现为胆汁酸稳态的调节机制提供了新的见解，并为开发人类代谢性疾病的新治疗方法奠定了基础。

以前，确定这种调节因子的方法是在大规模人群队列中使用遗传联系。但人类研究往往很难控制混合环境变量，出于伦理原因无法进行进一步研究。另一种方法是使用高度遗传多样性的动物作为简化模型来研究表型性状的决定因素。这类研究成果可以在人类身上转化。

在这项新的研究中，研究小组研究了遗传参考小鼠(BXD)队列中36种遗传多样的小鼠，以全面了解胆汁酸体内平衡。

首先，他们通过结合环境变化(喂食正常或高脂肪饮食)进行多组测量，分析代谢参数并收集相关数据。然后，通过转录组分析同一动物的肝脏样品以评估基因表达。然后，研究人员整合了这些组学数据集的系统遗传学分析结果，绘制了数百个调节胆汁酸水平和性质的基因，并确定了控制胆汁酸稳态的已知和未知调节因子，以及它们对健康和疾病的影响。

他们还测量和分析了正常饮食或高脂饮食喂养的小鼠肝脏(胆汁酸生物合成的主要器官)、粪便(代表初级胆汁酸的细菌转化和次级胆汁酸的排泄)和血浆(胆汁酸转运的介质)中胆汁酸的丰度和组成。结果表明，胆汁酸水平受环境和饮食的强烈影响。

众所周知，胆汁酸在代谢性疾病中起着至关重要的作用。这项新研究证实，胆汁酸与生理特征密切相关，包括体重、脂肪量、葡萄糖和胰岛素水平。研究人员还确定了几个与胆汁酸水平相关的基因位点，其中TUDCA (TUDCA)最为突出。Tuca是由熊去氧胆酸(UDCA)的羧基和牛磺酸的氨基收缩形成的结合胆汁酸。已知TUDCA可缓解许多疾病，但其受体和调节因子仍未知。

研究人员通过系统遗传学方法鉴定了羧酸酯酶1C(CES1C)作为tudca血浆水平的新调节剂，并通过CES1C功能障碍的小鼠模型进一步验证了其作用。

总之，本研究分析了遗传参考小鼠队列(BXD)中生理相关生物群中餐后胆汁酸的丰度，从而揭示了控制胆汁酸的遗传和环境调控因素，以及遗传、胆汁酸和表型之间的各种其他关系。这项研究为开发增加胆汁酸促进健康的新方法奠定了基础，并为开发人类代谢性疾病的新治疗方法铺平了道路。

该团队表示，BXD小鼠是研究复杂性状遗传基础的完美模型。

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