Nature Biotechnology：陈玲玲团队开发环形RNA适配体，用于银屑病干预治疗

来源：生物世界 2024-04-24 14:17

该研究首次建立了稳定过表达环形RNA小鼠模型，能够在多种组织中普遍表达，且生长状况正常，说明了环形RNA的安全性。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis的研究论文。

该研究通过优化RNA自剪接成环的新方法，可大规模合成低原性的环形RNA适配体，并实现了环形RNA适配体在蛋白激酶R（PKR）异常激活相关的炎性疾病小鼠模型（psoriasis）的干预治疗。

在这项研究中，研究团队通过优化RNA自剪接成环的新方法，实现了大规模合成低免疫原性且具有特殊双链结构环形RNA适配体（short double-stranded region-containing circular RNAs, ds-cRNAs）。利用单分子全内反射荧光显微镜（single-molecule total internal reflection fluorescence, smTIRF）在单分子水平阐明了ds-cRNA与PKR的作用机制，PKR与ds-cRNA的结合呈现为长时程、低解离的稳定结合模式，表明ds-cRNA提供了更适合PKR结合并限制其解离的空间构象。

该研究首次建立了稳定过表达环形RNA小鼠模型，能够在多种组织中普遍表达，且生长状况正常，说明了环形RNA的安全性；实现了通过靶向递送环形RNA适配体，在PKR异常激活相关的炎性疾病小鼠模型银屑病（psoriasis）的干预治疗，为环形RNA新型药物开发奠定理论基础和技术依据。

利用大规模合成低免疫原性的环形RNA适配体干预治疗银屑病小鼠模型。（a）优化体外大规模合成低免疫原性环形RNA适配体的方法，实现长度达7, 000 nt环形RNA的合成纯化。（b）利用smTIRF在单分子水平上阐明PKR-ds-cRNA动态相互作用机制。（c）LNP靶向递送环形RNA适配体至小鼠脾脏。（d）环形RNA适配体在银屑病小鼠模型中实现干预治疗。

环形RNA适配体在银屑病小鼠模型中的干预治疗

值得一提的是，陈玲玲团队最近还在预印本平台bioRxiv上发表了一项研究，通过腺相关病毒（AAV）递送环形RNA适配体以靶向蛋白激酶R（PKR），进而有效缓解小鼠模型中神经炎症和记忆减退等症状。

中国科学院分子细胞卓越中心郭思坤博士、刘楚霄副研究员、徐奕锋博士生、王潇博士和复旦大学附属儿科医院南芳博士为该论文的共同第一作者，分子细胞卓越中心陈玲玲研究员为该论文的通讯作者。该项工作得到复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属儿科医院杨力研究员、特拉维夫大学Dan Peer教授、分子细胞卓越中心刘珈泉研究员和北京生命科学研究所陈婷研究员的大力支持。该研究获得分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台及动物实验技术平台的技术支持，并获国家、科技部、中国科学院及上海市科委的基金支持。

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