Journal of Hepatology: EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用 |
Journal of Hepatology: EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用
来源:网络 2024-04-26 15:20
这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用,并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。内质网应激与多种代谢疾病有关,包括代谢相关的脂肪变性肝病(MASLD)。在内质网应激的背景下,一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的适应性机制被激活,并在适度和充分的情况下对肝细胞发挥保护作用。然而,长期或严重的UPR会导致肝骨赘病的发展,这是MASLD的初级阶段。
脂肪变性反过来又加剧内质网应激,形成肝成骨变性和内质网应激之间的恶性循环。PERK-eIF2 -ATF4通路是UPR的一个分支,已广泛参与肝骨赘病。在人类中,eIF2 磷酸化在中增加,并随着体重减轻而实现脂肪变性的解决而减少。
在小鼠中,脂肪肝中也观察到肝脏eIF2 磷酸化升高,持续的肝脏eIF2 去磷酸化可减轻hfd诱导的肝成骨病。在小鼠和斑马鱼中,ATF4消融可预防肝骨化,而过表达可促进肝骨化。
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近日,来自复旦大学的研究者们在Journal of Hepatology杂志上发表了题为 EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner. 的文章,该研究揭示了EMC10以同种异构体特异性的方式调节肝脏内质网应激和脂肪变性。
内质网(ER)膜蛋白复合物亚基10 (EMC10)与肥胖有关。在本研究中,研究者揭示了EMC10的两种异构体,包括分泌异构体(scEMC10)和ER膜结合异构体(mEMC10)在MASLD中的作用。
研究者采用多种脂肪变性小鼠模型和HepG2细胞,研究EMC10在调节肝脏PERK-eIF2 -ATF4信号通路和肝成骨病中的作用。探讨scemc10中和抗体对小鼠肝骨化病的治疗作用。在两组MASLD患者中测定了MASLD与血清scEMC10和肝脏mEMC10的相关性。
MCD喂养3周后,Emc10 KO小鼠肝骨增生加重
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scEMC10促进肝细胞PERK-eIF2 -ATF4信号的激活,而mEMC10抑制其激活。在MCD饮食或tunicamycin挑战的小鼠中,Emc10基因敲除加剧,而肝脏过表达mEMC10改善肝脏内质网应激和脂肪变性,突出了mEMC10通过调节肝脏内质网应激在MASLD中的直接抑制作用。
scEMC10的过表达促进了脂肪肝小鼠的肝组织增生,而循环scEMC10的中和则阻止了脂肪肝小鼠的肝组织增生,这表明scEMC10在MASLD中具有进行性作用。临床上,MASLD患者血清mEMC10升高,而肝脏mEMC10降低。相关分析显示,血清scEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著正相关,而肝脏mEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著负相关。
机制总结图
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在本研究中,研究者使用多个肝骨化小鼠模型,结合细胞培养实验,研究了EMC10的两种亚型在肝脏PERK-eIF2 -ATF4信号传导和脂肪变性中的作用,并确定了MASLD与人类这两种亚型的相关性。
总之,研究者发现scEMC10促进、而mEMC10抑制小鼠肝细胞PERK-eIF2 -ATF4信号的激活及其相关的肝纤维化,这进一步得到临床研究结果的支持,血清scEMC10与人MASLD呈正相关,而肝脏mEMC10与MASLD呈负相关。这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用,并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。( 100yiyao.com)
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