Nature Genetics |
在人类衰老的进程中,克隆性造血(Clonal Hematopoiesis, CH)的出现是一个显著的现象,它在血液组织中尤为明显,并与癌症风险和衰老相关表型紧密相关。克隆性造血通常是由于一系列已知基因的体细胞突变所引发,但大多数克隆扩张背后的驱动因素仍然未知。
近期,一项基于UK Biobank 200,618个个体全血外显子组数据的研究(Nature Genetics, Analysis of somatic mutations in whole blood from 200,618 individuals identifies pervasive positive selection and novel drivers of clonal hematopoiesis ),通过推断全血外显子组中的基因水平正选择,揭示了17个新的基因,包括ZBTB33、ZNF318、ZNF234、SPRED2、SH2B3、SRCAP、SIK3、SRSF1、CHEK2、CCDC115、CCL22、BAX、YLPM1、MYD88、MTA2、MAGEC3和IGLL5,这些基因在群体水平上受到正选择,并在单细胞衍生的造血细胞群中验证了这一选择模式。这些基因的突变克隆随着年龄的增长在频率和大小上都有所增加,与经典的CH驱动因子相当。它们与感染风险的增加、死亡风险和血液系统的相关性,突显了这些新增基因在衰老过程中的重要性。
该研究的发现不仅扩展了我们对CH遗传基础的理解,而且为与衰老相关的疾病提供了新的生物标志物。通过使用dN/dS比率(非同义突变与同义突变的比率)作为正选择的指标,研究人员能够区分出在净化选择、中性选择和正选择下的基因和特定突变。在全球范围内,研究者发现在所有类型的非同义编码突变中,dN/dS比率为1.13,表明在检测到的非同义突变中,约八分之一受到了选择。特别是,每8至11个错义突变、每4至5个截断突变和大约每3个剪接突变显示出血液中的正选择证据。
此外,研究还发现,与CH相关的新的适应性推断驱动因子(fitness-inferred drivers)在健康个体的造血细胞中普遍存在,并且在健康造血过程中受到正选择的作用。这些发现为未来的研究提供了新的方向,即通过鉴定和理解这些新的CH基因,可以更好地揭示衰老过程中的克隆选择机制,以及如何通过调节体细胞突变克隆的负担来改善健康结果。
该研究不仅在科学上具有重要意义,而且对于临床实践也有潜在的影响。它提示了未来可能通过干预这些基因相关的生物学过程,来开发针对衰老相关疾病的新疗法。随着对CH及其驱动基因更深入的理解,我们有望在延缓衰老和提高老年人方面取得进展。
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