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复旦大学附属中山医院院士/孙爱军教授团队与福建省立医院郭延松教授团队合作(杨坤、高日峰、陈汉川及胡静静为论文共同第一作者)在European Heart Journal在线发表题为 Myocardial reperfusion injury exacerbation due to ALDH2 deficiency is mediated by neutrophil extracellular traps and prevented by leukotriene C4 inhibition 的研究论文,该研究表明ALDH2缺乏引起的心肌再灌注损伤加重由中性粒细胞胞外陷阱介导,白三烯C4抑制剂可预防该疾病的进行。研究结果表明,与对照组相比,携带ALDH2基因突变的人中性粒细胞和ALDH2敲除小鼠的缺血心肌中观察到NETosis增强。PAD4敲除或使用NETosis靶向药物(GSK484,DNase1)治疗可显著减轻心肌损伤程度,特别是ALDH2敲除。
在机制上,ALDH2缺乏增加了心肌I/RI期间损伤相关的分子模式释放和对NET诱导的损伤的易感性。ALDH2缺乏通过上调内质网应激/微粒体谷胱甘肽转移酶2/白三烯C4 (LTC4)途径诱导NOX2依赖性NETosiss。的LTC4受体拮抗剂pranlukast通过抑制野生型和ALDH2敲除小鼠的NETosis来改善I/RI。血清髓过氧化物酶-DNA复合物和LTC4水平对型患者经皮冠状动脉介入治疗6个月后不良左心室重构具有预测作用。总之,ALDH2缺乏通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽S-转移酶2/LTC4/NOX2途径促进NETosis,从而加剧心肌I/RI。该研究揭示了NETosis在心肌I/RI发病机制中的作用,而pranlukast可能是减轻I/RI的潜在治疗选择,特别是在ALDH2突变个体中。
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