大部分(~40%)蛋白质编码基因产生跨膜或胞外蛋白质，这些蛋白质对于不同的细胞功能、通讯和组织完整性是必不可少的。这些蛋白质的功能障碍与疾病有关，包括癌症、神经变性、自身免疫性疾病和代谢紊乱，使它们成为关键的药物靶点，占FDA批准的药物的61%。

目前，跨膜和胞外蛋白的直接调节通常涉及与靶蛋白的功能位点结合的药物，这种方法被称为占据驱动药理学。这种方法通常需要高配体浓度来维持其系统效应，并可能表现出较差的选择性，导致脱靶副作用。

在过去二十年中，靶向蛋白质降解(TPD)，包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)和分子胶，已经成为选择性降解目标蛋白质(POIs)的一种范式转变方法。TPD可以在不需要阻断特定相互作用的情况下引发生物活性，这对于具有连续的、配体非依赖性激活的靶标特别有吸引力。

TPD还提供了克服耐药性问题的机会，所述耐药性问题是由靶向疾病(例如癌症和传染病)中的保守功能表位引起的，提供了更持久的疗效和降低的给药频率。使用TPD已经成功降解了100多种蛋白质，其中几种针对“不可降解”蛋白质的小分子已经进入临床试验。

然而，经典的TPD策略主要通过诱导靶和细胞降解机制之间的接近来靶向细胞内蛋白质。例如，PROTACs是双特异性分子或嵌合体，由一个结合POI的配体和另一个招募细胞内E3泛素连接酶来触发靶多泛素化和随后的降解的配体组成。

尽管这些策略可以降解来自细胞质、细胞核、内质网和线粒体外膜的细胞内蛋白质，或者通过靶向它们的细胞内结构域降解质膜上的蛋白质，但是需要TPD药物的细胞内递送和泛素蛋白酶体系统的参与。这一机械特征对设计水溶性和膜渗透性之间平衡的分子提出了重大挑。目前，许多跨膜蛋白缺乏合适的胞内配体，并且胞内蛋白水解装置在空间上无法到达胞外靶标，这限制了TPD在这些靶标上的应用。

meTPD策略（图源自Science）

跨膜和胞外TPD (meTPD)的出现已成为TPD领域令人兴奋的前沿，通过靶向POIs的胞外结构域并触发其内化和降解而无需细胞内可及性来解决这些限制。迄今为止，已经开发了30多种不同的meTPD嵌合体设计用于功能研究和/或靶蛋白调节。尽管meTPD还处于萌芽阶段，但一些策略已经进入了转化研究的不同阶段。meTPD不是TPD的简单或自然延伸，而是TPD与蛋白质靶向和细胞内递送的整合，这为蛋白质操作创造了独特的途径。

为了突出meTPD的这一特点，应当把重点放在概念上的进步上，这些进步塑造了meTPD技术的现在、未来、方向和应用。

该文强调，meTPD通过快速、方便和可逆的膜蛋白降解，避免了遗传背景中的补偿和变异问题，在生物学研究中具有巨大的潜力。此外，尽管meTPD的开发还处于早期阶段，但一些策略已经导致了生物技术公司的建立，突出了对制药工业的快速增长的兴趣以及meTPD的治疗潜力。

例如，meTPD嵌合体BHV-1300已经进入1期临床试验；在作为重症肌无力治疗的临床前研究中，与主流FcRn抑制剂相比，它在间歇给药时表现出更快的免疫球蛋白G (IgG)降低。因为meTPD降解物经历内化和内吞作用以实现目标降解，所以它们也为各种货物(如毒素、信号调节物和抗原肽)的细胞内递送提供了平台。例如，meTPD和小干扰RNA的组合促进了同时的靶降解和基因沉默。基于meTPD的药物和示踪剂输送以及疫苗的产生将产生深远的临床影响。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx5094