慢性创伤性脑病（CTE）是一种神经退行性疾病，在一些个体暴露于重复性头部撞击（RHI）多年后发展。它最常见于有接触性运动史的个体。临床上，CTE是通过死后脑tau沉积的神经病理学检查来诊断的，这是与阿尔茨海默病（AD）相同的标志。然而，CTE在tau积聚模式和临床症状上是不同的。此外，并不是每个暴露于RHI的人都会发展为CTE，而且对于头部创伤如何导致CTE的发病机制知之甚少。

该研究发现CTE患者神经元的体细胞突变显著增加，并呈现出特定的疾病相关模式。将两种scWGS方法应用于从15名CTE患者和4名非CTE的RHI患者的前额叶皮层分离的数百个神经元，并将突变负担和特征与神经正常对照组和AD患者的神经元进行比较。除了传统的链不可知方法外，该研究还采用了一种链感知双工测序方式，可以区分双链突变和单链DNA病变。

CTE中单个神经元体细胞突变过多（图源自Science）

该研究发现CTE中大多数双链体细胞SNVs显著升高，这与先前在AD中报道的模式相似。此外，在CTE和AD中发现了大量短缺失，类似于已知的COSMIC签名ID4模式。值得注意的是，高负担仅在单链事件信号突出的CTE和AD患者亚群中发现。

此外，蛋白质编码基因的体细胞突变在基本神经元功能中持续丰富，加上CTE负担的增加，可能导致神经元转录组失调并导致神经退行性变。相比之下，暴露于RHI但未诊断为CTE的个体的体细胞突变负担与神经正常对照相似，这表明CTE的发展涉及的机制不仅仅是由RHI引起的。

总之，该研究使用scWGS的链不可知和链特异性方法表征了CTE神经元中两种类型的体细胞突变。研究结果表明，CTE大脑中的神经元暴露于与AD类似的突变过程中，这意味着潜在的共同致病机制。

具体来说，SNVs的增加类似于先前与氧化损伤相关的模式，而短缺失的增加类似于拓扑异构酶1 （TOP1）活性相关的模式。此外，暴露于RHI但没有CTE的神经元中没有类似的变化，这突出了CTE发病机制的复杂性。进一步研究导致某些CTE和AD患者短缺失模式的机制可能有助于发现神经退行性疾病的新治疗靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu1351