肠道脱硫弧菌（Desulfovibrio，Des）生物膜形成导致致病菌在肠道内占据优势地位，几乎所有炎症性肠病（IBD）病例中均有发现。这种普遍存在的致病机制会引发不同亚型炎症性肠病的病理生理改变重叠，并加重代谢综合征、神经退行性病变等全身性并发症。鉴于脱硫弧菌具有较强的抗生素耐药性，科研人员开始研发以拮抗益生菌破坏其生物膜的新型治疗方案。

但这类方案在炎症性肠病的病理环境中往往仅能产生短暂疗效，通常需要每日高达10⁹–10¹¹CFU的递增剂量，以及8–12周甚至更久的疗程。临床证据显示，即便将益生菌剂量提升至每日10¹²CFU以上，仍无法突破定植抵抗作用，还会伴随腹胀、腹泻等胃肠道不良反应。同时，持续给药超过3个月还可能引发益生菌依赖相关并发症。前沿的微生物移植策略虽旨在实现肠道菌群的重构，但该方法存在与宿主固有菌群发生不可预测相互作用的风险，可能影响益生菌的稳定定植。

益生菌治疗面临的核心挑战，源于脱硫弧菌生物膜引发的定植抵抗作用。脱硫弧菌通过三种相互关联的肠道机制，阻碍益生菌的定植进程。

其一，脱硫弧菌通过形成生物膜占据肠道内既有的定植位点，与益生菌形成生态位竞争；其二，脱硫弧菌产生的硫化氢（H₂S）会裂解黏蛋白聚合物中的二硫键，造成黏液层结构瓦解，导致可利用的定植生态位减少；最后，硫化氢的还原性会抑制营养物质的氧化分解，剥夺肠上皮细胞的能量来源，进而损害黏液层的再生能力，阻碍定植位点的补充。

图1Ca²⁺/KAE@Lap制备及表征（摘自Advanced Materials）

基于脱硫弧菌的致病机制，肠道生态位重构是实现益生菌定植与脱硫弧菌生物膜彻底清除的关键。从作用机制层面而言，需要靶向增强微生物-宿主间的相互作用以占据既有生态位，同时重塑肠道的理化与代谢微环境，创造新的定植位点。

该研究提出一种靶向特定定植位点的生物膜转化策略，以具有脱硫弧菌拮抗活性的植物乳杆菌（Lactiplantibacillus，Lap）为基础菌株，采用钙离子（Ca²⁺）与天然钙调控组分山奈酚-3-O-芸香糖苷（KAE）对其进行修饰，构建得到靶向脱硫弧菌生物膜定植抵抗三重诱因的Ca²⁺/KAE@Lap益生菌体系。

相较于仅依靠选择黏膜黏附性生物聚合物或小分子来增强益生菌与宿主肠道组分直接黏附的传统策略，该益生菌体系借助钙介导的双重肠道作用机制发挥功效。

第一重机制为钙桥介导的界面结合作用：Ca²⁺作为阳离子介质，可在植物乳杆菌表面配体与脱硫弧菌生物膜阴离子官能团之间形成离子键或配位键，显著增强植物乳杆菌与脱硫弧菌的结合亲和力，从而实现对脱硫弧菌的靶向清除，释放被其占据的定植生态位。第二重机制为钙稳态恢复作用：KAE可激活肠上皮细胞表面的钙通道，促进Ca²⁺内流，抵消脱硫弧菌引发的钙信号抑制效应；这一过程能够恢复钙依赖性的黏液层重构，补充减少的定植结合位点。

脱硫弧菌的原位清除与植物乳杆菌适宜微环境的同步构建，二者协同作用可促进植物乳杆菌形成稳定的生物膜。这一过程促使肠道定植抵抗作用的导向发生转变，从利于致病菌生存转向利于益生菌定植。该生物膜转化策略构建了一种自上而下的治疗范式，为突破传统益生菌治疗面临的定植短暂性难题提供了新方案。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202516911