胆汁酸在机体的消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演着核心角色。其在肝脏与肠道之间循环往返，构成精密的肝肠循环（enterohepatic circulation），并依赖一系列膜转运体协同完成。

尽管多数相关转运体在过去几十年已被鉴定并建立了相对清晰的机制框架，一个关键步骤却长期缺乏令人信服的分子解释：胆汁酸如何从肠上皮细胞（enterocytes）基底外侧膜被有效输出至门静脉循环。这一机制难题被审稿人形象地喻为胆汁酸转运研究中的 “西北航道”，意指其重要性与探索难度。

2026 年 1 月 28日，中国科学院上海药物研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物转化中心徐华强研究员团队联合上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授团队（杨雪梅、崔娜娜、李天宇、何欣恒为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Structures of Ostα-β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism的研究论文。

该研究通过深度整合冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟与电生理功能分析，系统揭示了 Ostα/β 的独特三维构象、底物识别模式与跨膜转运机理，为理解这一长期存在的机制问题提供了关键证据。

研究团队成功在哺乳动物细胞中表达并纯化了人源 Ostα/β 复合物，利用单颗粒冷冻电镜技术获得了分辨率达 2.6–3.1 Å 的结构。分析表明，Ostα/β 以对称的四聚体形式组装，即由两个 Ostα–Ostβ 异源二聚体构成。其中，Ostα 亚基呈现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式，该折叠方式与已知的任何转运蛋白家族均无显著同源性；而 Ostβ 亚基则贡献了一条跨膜螺旋，与 Ostα 的第七个跨膜螺旋紧密相邻，共同稳定了蛋白的核心架构。这一独特的结构解释了 Ostα/β 单独被归类为 SLC51 蛋白家族原因。

图1. 人源 Ostα/β 四聚体装配与整体结构示意图

结构分析进一步揭示，在靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽。该沟槽由一个富含半胱氨酸的胞内环区构成，并发生了广泛的棕榈酰化修饰。这种独特的脂质修饰与疏水氨基酸共同营造了一个适合两亲性固醇分子结合的局部微环境。

研究团队成功解析了 Ostα/β 分别与两种生理性底物——牛磺石胆酸（TLCA）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）——结合的高分辨率复合物结构。结构清晰地显示，沟槽内带正电荷的精氨酸残基（R241 和 R244）与底物分子上的磺酸基团形成特异的静电相互作用，从而决定了 Ostα/β 对这类带负电荷底物的选择性。

除了静态的底物结合位点，研究团队结合三维重构密度图及结构分析还在结构中识别出一条从底部结合沟槽延伸至细胞外侧的亲水性通道。结合分子动力学模拟，研究预测底物可能经由这条通道进行跨膜移位。

图2. Ostα/β侧向底物结合口袋及通道

为了动态验证这一转运过程，研究团队创新性地首次利用了胆汁酸衍生物自身带电荷的特性，通过全细胞膜片钳技术，在表达 Ostα/β 的细胞中直接记录到了由底物（DHEAS）应用所引发的、膜电位依赖性的跨膜电流。这种将转运通量直接转化为电信号读出的方法，实现了对胆汁酸转运过程的实时、且方向可控的监测。Ostα/β 作为一个易化扩散载体，其转运方向并非固定不变，而是由底物在膜两侧的电化学梯度共同决定。

具体而言，膜电位作为一个关键的调控因素，能够“偏置”转运的方向：去极化时更利于底物内流，超极化时则促进底物外排。因而，膜电位并非被动背景参数，而是偏置双向转运方向的关键决定因素，使 Ostα/β 在不同生理条件下更利于实现胆汁酸外排。

图3. Ostα/β 的电压敏感性转运

该研究不仅在原子分辨率层面补全了肝肠循环中胆汁酸外排这一长期缺失的关键环节，也为相关疾病的精准干预提供了重要启示。胆汁酸代谢紊乱是多种肝胆系统疾病的重要病理基础，包括胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝病等。对 Ostα/β 结构与转运机制的深入解析，使其首次成为一个具有明确结构基础和功能调控方式的潜在治疗靶点。

从临床转化角度看，通过靶向调控 Ostα/β 的转运活性或转运方向，有望在不同病理状态下精细调节胆汁酸在肝脏与肠道之间的分布，从而缓解胆汁淤积、降低胆汁酸介导的肝细胞毒性，并改善相关代谢异常。这为胆汁酸相关疾病的治疗策略从“间接调控代谢通路”向“直接干预关键转运步骤”转变提供了新的思路。

此外，结构比对分析还发现，Ostα/β 与功能尚未完全明确的 TMEM184 蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性，提示该家族成员可能同属一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体。这一发现为重新认识 TMEM184 家族的生物学功能及其潜在疾病关联开辟了新的研究方向。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10029-7