来那卡帕韦(Lenacapavir, LEN) 是一种用于治疗和预防 HIV/AIDS 的抗病毒药物，于2022年首次获批用于治疗耐药感染者。尽管目前仍没有针对该病毒的疫苗，但根据世界卫生组织的说法，这种一年注射两次的药物是"次优选择"。然而，甚至在药物获批之前，人们就知道病毒可能对其产生耐药性，尽管这很罕见。但现在，发表在《科学·转化医学》杂志上的一项新研究表明，这种耐药性的获得是以病毒生存和复制能力受损为代价的。

来那卡帕韦通过破坏 HIV-1 衣壳（包裹病毒 RNA 的保护性外壳）发挥作用，阻止病毒保护其遗传物质或自我复制。

M66I突变

为了了解个体对来那卡帕韦产生耐药性时在分子层面发生了什么，研究人员分析了参与两项主要临床试验的患者的病毒样本。他们在病毒外壳上鉴定出一组突变，例如 Q67H 和 T107A，这些突变帮助病毒在药物作用下存活。他们发现最常见且最强大的突变被称为 M66I。

利用先进的计算机建模，研究团队发现了这些突变的作用机制。来那卡帕韦通常紧密地结合在 HIV 衣壳的一个特定口袋上，但 M66I 改变了口袋的形状，使得来那卡帕韦无法再适配，或者破坏了将药物固定住的氢键。这在某些情况下使药物的有效性降低了2500多倍。

耐药性的代价

但这是有代价的。根据这项研究，这些耐药病毒的复制和传播能力可能降至正常病毒的13%。科学家们还发现，当单个突变导致病毒变弱时，它有时会产生后续突变，可能提高其复制速度。然而，即使是这些新版本的病毒也不如原始病毒强大。

当然，最终这项研究是个好消息。病毒耐药版本被削弱的事实证明了药物正在发挥作用。这也说明了将来那卡帕韦与其他 HIV 药物联合使用的益处。如果病毒逃避了其中一种药物，其他药物可以将其消灭。

"在大多数情况下，来那卡帕韦 耐药性与显著的复制能力缺陷同时发生，" 研究作者在论文中评论道。"总之，这些数据支持开发将 来那卡帕韦 与其他活性抗逆转录病毒药物相结合的治疗方案，以维持持久的病毒抑制。"

这些发现也将对设计下一代 来那卡帕韦 药物的科学家有用，使他们能更好地适配衣壳口袋并将其锁定在位。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nina Pennetzdorfer et al, Lenacapavir treatment–emergent HIV-1 capsid resistance mutations are frequently associated with replication defects, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.aea0947.