机械性异常性疼痛(MA)，即来自无害刺激的疼痛，是神经性疼痛(NP)的一个标志，具有深远的生理和心理健康影响。60年前提出的疼痛门回路的复杂组成和功能机制继续构成基本挑战。之前的工作通过识别由甘氨酸能(Gly)抑制性和蛋白激酶Cγ (PKCγ)表达兴奋性神经元形成的脊髓“门状”前馈抑制回路，推进了这一经典理论。

神经损伤打开了这一“异常性疼痛门”，允许触摸信号激活PKCγ神经元并诱导MA。尽管这种前馈抑制回路和相关网络已被广泛验证，但驱动其去抑制的精确机制仍未解决。

突触可塑性在神经肽发育中至关重要。内源性大麻素(eCB)系统—包括配体、酶和广泛分布的大麻素受体(大麻素1受体[CB1R]和大麻素2受体[CB2R])—是突触可塑性的关键调节剂。通过逆行信号传导，eCB在抑制性和兴奋性突触处诱导突触抑制，影响学习、记忆和疼痛处理。该系统的一个标志是逆行eCB信号传导。

突触后活动触发eCB释放，结合突触前CB1R以抑制神经递质释放。尽管大麻素和eCB调节剂具有潜力，但其镇痛功效不一致，可能会加重急性疼痛。降解抑制剂在临床试验和动物研究中显示出有限的临床益处。大多数慢性疼痛试验报告无显著治疗效果。至关重要的是，CB1R激活是否参与门控MA仍不清楚。

机理模式图（图源自Neuron）

在这里，基因修饰的小鼠系被用于证明神经损伤触发PKCγ神经元释放内源性大麻素(eCB ),激活Gly神经元中与甘氨酸转运蛋白2 (GlyT2)结合的大麻素受体1 (CB1R ),上调GlyT2功能并降低突触甘氨酸水平，从而导致回路去抑制。

该回路的功能障碍使得低阈值Aβ初级输入激活PKCγ神经元，将信号传播到伤害感受通路。能够降解GlyT2并因此破坏CB1R-GlyT2相互作用的肽Tat-STVKIAK-KFERQ有效地预防和减轻神经损伤诱导的机械异常性疼痛。总的来说，该研究系统地阐明了脊髓异常性疼痛门的组织和功能，开发了一种针对该门的肽药物来减轻机械性疼痛。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00889-X