蛋白质是生命的基本构建单元，但当它们在大脑内形成异常的聚集体时，就会敲响警钟，表明某些地方出了问题。一个典型的例子是路易体。这是一种由α-突触核蛋白组成的异常聚集体，被认为是帕金森病和痴呆等神经退行性疾病的生物标志物。

印度研究人员团队最近在Communications Biology期刊上发表的一项研究，探究了帕金森病特异性α-突触核蛋白变体的行为。在正常情况下，α-突触核蛋白在很大程度上是惰性和有选择性的，因为其粘性的疏水核心被隐藏着。然而，帕金森病特异性α-突触核蛋白变体中与疾病相关的化学变化会暴露其核心，使蛋白质变得具有反应性。

这种变化使得该蛋白质能够在早期捕获其他细胞蛋白，从而驱动神经细胞中路易体的形成和生长——这一连串事件可能触发帕金森病。

基于对分子通路的观察，研究人员提出了一个路易体形成的新模型：“多因素随机紊乱模型”。这些新见解可能为未来预防或减缓帕金森病中路易体形成的方法提供信息。

“混杂”的蛋白质

路易体因其干扰大脑功能而臭名昭著，具体影响取决于它们出现的位置。当出现在脑干时，它们会干扰生命关键过程，导致抑郁、睡眠障碍、血压不稳定以及肠道或膀胱问题等症状。

如果它们在中脑的关键区域黑质中形成，则会引发典型的运动症状，如静止性震颤、动作迟缓和肌肉僵硬，这些都与帕金森病相关。

在1912年首次识别出路易体近90年后，研究人员发现α-突触核蛋白的突变在其形成过程中起着核心作用。

这种蛋白质常见于神经元中，由三个主要部分组成：一个带电荷的前端区域、一个可以驱动聚集的粘性中间部分和一个尾部。严格来说，中间部分是导致有害蛋白质聚集的原因，但在正常情况下，它相当挑剔，不会与任何可用的蛋白质结合。

研究表明，细胞环境中与疾病相关的变化——如离子浓度或pH值的改变——可以破坏这些保护性相互作用，从而暴露蛋白质的粘性核心。

尽管α-突触核蛋白是主要驱动力，但它并非路易体的唯一组成部分。然而，现有的大多数模型只关注α-突触核蛋白如何自身聚集，未能阐明疾病特异性形式的α-突触核蛋白驱动路易体形成的分子步骤。

本研究的研究人员使用大肠杆菌生产了不同版本的α-突触核蛋白，包括健康和疾病相关的变体，一些在C末端被截短，另一些在特定位置被化学修饰（S129位点磷酸化）。他们进行了一系列测试，包括蛋白质聚集、结合相互作用和蛋白质折叠，以检查不同变体的行为。

他们发现，当研究人员将22种不同的细胞蛋白添加到反应混合物中时，健康版本的α-突触核蛋白对与这些蛋白相互作用毫无兴趣，而疾病相关的变体则与其中几乎所有蛋白都以高亲和力结合。它们的行为就像分子诱饵，非选择性地捕获附近的蛋白质和膜细胞器。这些发现促使该团队提出了一个关于帕金森病如何在大脑中进展的替代模型。

新的“多因素随机紊乱模型”认为，高反应性、截短形式的α-突触核蛋白通过攫取附近的细胞成分并形成路易体的致密核心来启动该过程。随着结构增长，该蛋白的磷酸化形式在外围积累，帮助路易体随着时间的推移而增大。

理解路易体形成背后的分子机制，可以让我们更接近开发更有效的疗法来对抗帕金森病，这种疾病影响着全球数百万人的生活。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sneha Jos et al, Parkinson's disease-specific α-Synuclein variants potentially drive Lewy body formation by engaging in promiscuous and non-functional interactions, Communications Biology (2026). DOI: 10.1038/s42003-025-09395-9.