小胶质细胞作为中枢神经系统特有的固有免疫细胞，对神经发育和神经生理功能的维持至关重要。在中枢神经系统的发育过程中，小胶质细胞参与吞噬凋亡的神经元细胞，并对突触连接进行修剪，而这些过程是精准构建神经环路并在成年后维持其功能的关键步骤。具体而言，小胶质细胞可识别细胞表面的“吞噬信号”并启动吞噬作用。

磷脂酰丝氨酸分子会被生长停滞特异性基因6、蛋白S1等特异性桥接蛋白识别，进而与TYRO3、AXL、MerTK构成的TAM受体家族下游吞噬受体相连。同时，磷脂酰丝氨酸也可直接结合小胶质细胞表达的其他受体，从而触发吞噬过程。

除了这条依赖磷脂酰丝氨酸的通路外，补体因子C1q和C3也发挥着关键作用，二者可对突触结构进行调理素化修饰，使小胶质细胞能够通过补体受体1、补体受体3等受体识别并吞噬突触。

小胶质细胞的吞噬作用不仅参与中枢神经系统的稳态维持，在神经损伤、病原感染、神经退行性病变等疾病状态下也广泛发生。长期研究证实，小胶质细胞能够清除损伤或卒中后神经元、轴突死亡产生的细胞碎片，这一过程对于引发神经炎症、促进组织修复而言不可或缺；同时，小胶质细胞吞噬被病原感染的细胞，可有效阻止中枢神经系统内的感染扩散。此外，小胶质细胞在神经退行性疾病中的复杂作用也日益受到关注。

已有研究表明，吞噬作用可影响巨噬细胞的免疫功能，而巨噬细胞作为外周组织中的髓系免疫细胞，与小胶质细胞具有相似的功能。相关研究的首个例证为：人类巨噬细胞吞噬凋亡细胞后，促炎细胞因子的表达会显著降低。

此后的多项研究阐明了不同场景下特定吞噬受体的免疫调节作用，例如MerTK可通过下调核因子κB信号通路，抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞肿瘤坏死因子α的产生；MerTK及TAM受体家族的其他成员，还可在小鼠巨噬细胞或树突状细胞中作为固有免疫的多效抑制剂发挥作用。

多篇研究报道显示，阻断小胶质细胞的吞噬过程，会干扰其在生理状态或神经退行性病变状态下的应答，但目前吞噬作用与小胶质细胞应答之间的关联机制尚未被完全阐明。

TGFβ1自分泌信号调控小胶质细胞对神经退行性病变的应答（摘自nature communications）

本课题组与其他研究者的前期研究证实，在神经损伤发生时，转录因子PU.1（也称为SPI1）和IRF8可协同调控一系列与小胶质细胞活化相关的靶基因，但目前尚不明确特定的吞噬信号是否会激活这一核心转录模块。

本研究发现，在病理性轴突变性的小鼠模型中，小胶质细胞的应答依赖于吞噬受体MerTK。染色质免疫沉淀测序分析结果显示，PU.1和IRF8可直接靶向转化生长因子β1基因；若破坏二者的靶向结合位点，小胶质细胞在神经退行性病变过程中诱导产生TGFβ1的过程会完全受阻。特异性敲除小胶质细胞中的TGFβ1，或其TGFβR1、TGFβR2，均会阻断小胶质细胞的应答。

此外，这种TGFβ1自分泌信号在阿尔茨海默病的5×FAD小鼠模型及人类患者中也同样存在。综上，本研究阐明了小胶质细胞对神经退行性病变产生应答的关键分子机制。