N6-甲基腺苷(m6A)代表最丰富的内部RNA修饰和基因表达的关键调节因子。虽然单个m6A调控因子和位点与癌症相关，但它们的转录组功能前景仍不明确。

2026年2月6日，南方医科大学何厚胜、许鑫共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“METTL3-based epitranscriptomic editing screening identifies functional m6A sites in cancers”的研究论文。该研究确定CHD9是前列腺中的肿瘤抑制基因，其表达通过m⁶A依赖性结合YTHDF1和与MYBBP1A的相互作用来调节。该研究建立了RNA靶向转录编辑系统，作为在转录组范围内发现和分析功能性RNA修饰的有用工具。

RNA N6-甲基腺苷(m⁶A)修饰代表了在真核生物mRNA中发现的最丰富和普遍的化学修饰。它在RNA生命周期的多个阶段具有广泛的调节功能，包括剪接、翻译和降解。m⁶A修饰的动态调节是通过m⁶A书写者（例如 METTL3-METTL14-WTAP蛋白复合物）和擦除者（包括FTO5和ALKBH5）之间的相互作用来实现的。这些功能由m⁶A阅读器介导，包括含有YTH结构域的蛋白质、HNRNP 和IGF2BP家族成员。这些读取器和修饰的RNA之间的相互作用极大地影响mRNA加工和随后的功能结果。

鉴于其在mRNA调节中的普遍作用，m6A修饰与几种病理生理过程有关，包括细胞分裂、免疫调节和各种癌症的发生。值得注意的是，m6A调控因子的突变在多种癌症类型并影响不同模型系统中的肿瘤表型。此外，癌基因和肿瘤抑制基因中特定的m⁶A位点通过调节转录稳定性和翻译速率来影响蛋白质丰度。然而，目前对人类癌症中m⁶A的了解仅限于有限的癌症类型和RNA靶点，而其机制基础仍然难以捉摸。

CHD9的m⁶A依赖性调节和功能的模型（图源自Nature Cancer ）

在这里，研究人员开发了一个基于靶向m⁶A沉积的转录组筛选平台，以识别前列腺癌和肺癌模型中的功能修饰，发现了222个调节细胞增殖的m⁶A位点，主要是以细胞类型特异性的方式。其中，CHD9中的m⁶A位点是前列腺癌中一个有效的肿瘤抑制修饰。m⁶A在该位点的沉积增加了CHD9蛋白的丰度，抑制了细胞增殖并减弱了异种移植物的生长。

在机制上，CHD9的m⁶A通过YTHDF1和YTHDF3增强翻译，促进核质中CHD9-MYBBP1A的相互作用，将MYBBP1A从核仁中分离出来，并激活CDKN1A (p21)相关的肿瘤抑制信号。总之，该研究为m6A转录组的功能定位建立了一个可扩展的框架，并揭示了CHD9 m⁶A修饰和肿瘤抑制之间的机制联系，为癌症中其他RNA修饰的系统探索铺平了道路。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01117-2