炎症性肠病(IBD)是一种自身炎症性疾病，其特征在于慢性免疫激活和肠道屏障的进行性破坏。目前大多数疗法依赖于免疫抑制，但仍存在重大挑战，包括原发性和继发性无应答以及感染和恶性肿瘤风险增加。因此，除了控制炎症，促进上皮再生和恢复屏障功能已成为未来IBD疗法的重要目标之一。

位于隐窝底部的肠干细胞(ISCs)对于维持上皮稳态和损伤后的再生是不可或缺的。ISC活性在小生境内通过内在途径(如Wnt、骨形态发生蛋白(BMP)和Notch11)和各种外在线索(如免疫衍生的细胞因子、微生物代谢物、饮食和代谢输入、机械感应信号(如压电)和生理状态(如哺乳)期间的系统激素的协调网络受到严格调节。这些调节轴一起整合以校准ISC适应性，确保在稳态条件下稳定的上皮更新，并实现响应组织损伤的有效再生。

尽管有这些进展，神经元的调节在ISC生物学中仍然知之甚少。胃肠道是高度神经支配的，这些肠道神经支配的神经元形成了一个复杂的网络，整合了从肠道到中枢神经系统(CNS)的信号，反之亦然。

新出现的证据强调了肠道神经支配的神经元在通过神经元-免疫和神经元-上皮相互作用维持肠道稳态中的关键作用，包括粘液分泌促进，病原体感染保护和炎症限制。然而，神经元是否直接与ISCs相互作用并调节ISC驱动解决这些问题可以揭示以前未知的ISC再生生物学机制，并为IBD基于再生的治疗提供潜在的靶点。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

在这里，研究人员确定了一个神经元检查点，它直接抑制损伤期间的ISC再生输出。我们发现产生血管活性肠肽(VIP)的肠神经元通过上皮受体VIP受体1 (VIPR1)直接向ISCs发出信号。在稳定状态下，VIP-VIPR1信号通过参与细胞外信号调节激酶(ERK)-Notum-Wnt/β-连环蛋白抑制轴抑制ISC过度增殖。

在结肠炎期间，VIPergic能神经元在溃疡区域内扩张并放大这一通路，从而抑制ISC驱动的再生并加重上皮损伤。上皮细胞或ISCs中Vipr1的选择性缺失释放了这种神经元制动，恢复了早期再生活性，并显著缓解了结肠炎。VIP-VIPR1信号的ISC抑制功能在人类肠道模型中是保守的。

总之，这些发现将VIPR1定义为ISC固有的神经元检查点，限制ISC驱动的上皮再生，并强调上皮VIPR1阻断是一种增强结肠炎粘膜再生的潜在策略。

中科大潘文教授为文章的通讯作者，博士后李朝亮和博士生王好好为本工作的共同第一作者。这个工作也获得多位合作者的大力帮助：中科大第一附属医院消化科张开光主任提供了IBD病人组织样本；中科大朱书教授和周荣斌教授也提供了实验支持和指导意见。

参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00032-9