在全球工业化浪潮和城市化的快速加速中，工业排放和车辆废气等污染源持续释放大量颗粒物（PM2.5以及PM10）以及有毒气体进入大气中。空气污染（AP）不仅直接威胁呼吸系统，还可能穿透肺泡-毛细血管屏障进入血液，从而引发全身性病理反应。

这些反应尤其影响免疫功能，促成心血管疾病、神经系统疾病、肌肉骨骼疾病及多种自身免疫疾病的发展。环境污染物的影响远不止局部呼吸损伤，它们还能干扰分子信号通路，损害正常细胞功能，导致免疫失调。鉴于免疫系统在防御外部病原体中的关键作用，其损伤为慢性疾病的发生和进展提供了关键基础，对人体健康构成重大威胁。

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎症和进行性关节破坏为主要特征的系统性自身免疫病。尽管其病因尚未完全明了，流行病学研究一再表明，长期暴露于AP会显著增加RA发生的风险。然而，AP与RA之间联系的潜在生物学机制尚未完全阐明。

现有证据表明，吸入的污染物会引发肺部局部炎症和氧化应激，从而激活免疫系统并破坏免疫耐受。作为免疫监视与自身耐受关键介导细胞的自然杀伤（NK）细胞，在这一过程中发挥着核心作用。NK细胞功能异常可能参与RA早期发病。

在调控免疫细胞功能的复杂网络中，formin结合蛋白1（FNBP1）已成为关键分子枢纽。FNBP1属于F‑BAR结构域蛋白家族，其N端含有可高效诱导细胞膜形变的延伸型FER‑CIP4同源（EFC）结构域，C端含有Src同源3（SH3）结构域。位于EFC与SH3结构域之间的Rho结合结构域（RBD）可与Rho家族GTP酶相互作用，参与下游信号转导。FNBP1在细胞迁移、免疫突触形成及内吞过程中发挥重要作用，对天然免疫细胞的动态功能调控尤为关键。

持续暴露于环境污染物可显著抑制外周血及组织微环境中FNBP1的表达。在NK细胞中，这种表达下调会引发异常亚群编程：CD56brightNK细胞向具有细胞毒性的CD56dim亚群分化受阻，导致细胞毒性效应分子的表达与分泌显著降低。作为天然免疫系统的关键哨兵，NK细胞在清除衰老、转化或异常活化的细胞中发挥重要作用。其功能受损会削弱免疫监视、破坏免疫稳态基础。这一监视机制的崩溃为异常自身免疫激活与慢性炎症奠定了病理基础。

技术路线图（摘自Advanced Science）

最终，环境污染物在分子与细胞层面精密触发的免疫稳态失衡，会在关节腔内引发破坏性级联反应。功能异常的免疫细胞浸润滑膜，释放大量促炎因子，驱动滑膜异常增生，形成侵袭性血管翳并侵蚀软骨与骨组织，这正是RA慢性滑膜炎与进行性关节破坏的典型特征。

环境毒素通过抑制FNBP1表达破坏免疫平衡，导致NK细胞功能失活，这一关键早期事件为关节发生破坏性炎症创造了条件。本研究通过多组学策略阐明了PM10–FNBP1–NK细胞轴的作用机制。揭示PM10暴露通过FNBP1–NK细胞轴诱导RA发生的具体分子与细胞机制，不仅填补了环境暴露与自身免疫病发病机制之间的关键认知空白，也为高危人群早期识别、制定针对性环境干预策略及开发新型治疗药物提供了重要科学依据。