先天淋巴细胞（ILCs）在早期免疫防御入侵病原体的过程中具有关键作用。在各类ILC亚型中，第3组先天淋巴细胞（ILC3s）在肠道中含量最为丰富，它们对维持肠道屏障完整性、调节肠道菌群组成以及防御肠道感染发挥着核心功能。ILC3s具有高度的适应性，表现出显著的可塑性，使其能够响应不同的微环境并分化为不同的功能亚群。这些亚群包括CCR6+ ILC3s、NKp46+ ILC3s和双阴性（DN）ILC3s。

在炎症条件下，NKp46+ ILC3s会降低视黄酸受体相关孤儿受体-γt（RORγt）的表达，提高T细胞中表达的T-box转录因子（T-bet）水平，并成为干扰素-γ（IFN-γ）的产生者。此外，NKp46+ ILC3s通过分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，增强了对艰难梭菌感染的早期中性粒细胞应答。DN ILC3s通过上调T-bet和激活Notch信号通路，可作为NKp46+ ILC3s的前体细胞。尽管DN ILC3s向NKp46+ ILC3s的分化对于肠道免疫的发育至关重要，但驱动这一过程的分子机制仍不清楚。

Nur77是核受体（NR）4A亚家族的成员，在包括T细胞和巨噬细胞在内的多种免疫细胞的发育和功能中起着关键作用。近期研究发现，Nur77可能是肠道中ILC3扩增的潜在调节因子。

虽然内源性类花生酸前列腺素A2（PGA2）已被鉴定为Nur77的配体，并在体外可触发其转录活性，但PGA2是否存在于肠道中或在体内作为Nur77的内源性配体发挥作用尚不明确。因此，鉴定肠道中Nur77的天然配体是理解其在调节肠道ILC3发育中作用的关键。

Nur77缺乏会损害哺乳期小鼠NKp46+ ILC3的发育（图片源自Science Advances）

生命早期肠道功能与免疫尚未成熟，易导致病原体入侵和炎症发生。本研究旨在鉴定Nur77的内源性配体，并探讨其通过Nur77调节ILC3亚群发育和功能的作用。通过分析蛋白质-代谢物交互作用（PMI），并利用野生型和Nur77基因敲除小鼠，作者鉴定出一种先前未知的、可调节NKp46+ ILC3发育的肠道内源性Nur77配体。

此外，通过应用智能RNA测序（sRNA-seq）和高通量染色质开放测序技术（ATAC-seq），作者揭示了该配体作用下Nur77激活的一个关键靶基因，并发现该基因对调节NKp46+ ILC3的发育至关重要。作者的研究结果为理解肠道先天免疫成熟的分子机制提供了新的见解，并为生命早期发生的肠道疾病提示了潜在的治疗靶点。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz8405