真菌感染在免疫功能低下人群中带来了持续的治疗挑战。这类感染对常规治疗高度耐药，再加上真菌对环境应激的适应性、耐药菌株出现以及临床可用抗真菌药物有限，使得治疗更加困难。系统性真菌血症死亡率极高，疾病负担与AIDS和结核病相当。白色念珠菌是临床最常见的真菌病原体。尽管治疗手段不断进步，凸显出亟需阐明宿主抗真菌免疫机制的迫切性。

当先天免疫细胞遇到真菌时，其表面的模式识别受体（PRR）会识别进化保守的真菌细胞壁成分，从而启动下游信号级联反应和免疫反应。参与真菌识别的主要PRRs是C型凝集素受体（CLRs）和Toll样受体。配体结合后，CLRs促使Dectin‑1胞内段免疫受体酪氨酸激活基序发生磷酸化，并招募Fc受体γ 链至Dectin‑2或Mincle，为脾酪氨酸激酶（SYK）提供结合位点。

这些事件促进SYK转位与激活，进而激活磷脂酶Cγ2和蛋白激酶C‑δ（PKC‑δ）。PKC‑δ磷酸化含胱天蛋白酶募集结构域蛋白9，使其与B细胞淋巴瘤10和黏膜相关淋巴组织转移蛋白1组装形成CBM复合物，激活丝裂原活化蛋白激酶与核因子κB转录因子。

在SYK激活及下游接头蛋白磷酸化后，SRC激酶在Y536位点磷酸化含Src 同源2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP‑1），促进SHP‑1介导的SYK去磷酸化以终止信号。干扰素基因刺激因子通过竞争性结合SRC并抑制SYK激活，负向调控抗真菌免疫。

细胞代谢对启动有效抗病原体免疫应答至关重要。真菌感染后，巨噬细胞能量代谢经历重编程，从氧化磷酸化转向糖酵解。补充足够的葡萄糖可以有效缓解巨噬细胞死亡并保护宿主。中性粒细胞通过上调葡萄糖转运蛋白1并增强葡萄糖转运酶的活性，从而获得足够的葡萄糖，从而为糖解提供足够的底物。

糖酵解产生的能量使中性粒细胞能够吞噬并杀死真菌。然而，其他代谢通路或代谢物是否参与真菌感染后的抗真菌免疫应答仍不明确。本团队前期研究发现，真菌感染可诱导巨噬细胞内甘油三酯（TG）合成显著上升，并通过形成脂滴限制过度真菌吞噬体形成，从而减少巨噬细胞死亡，发挥保护性抗真菌免疫作用。但内质网（ER）内早期TG蓄积是否调控抗真菌免疫信号通路仍不清楚。

在多种病原体感染或免疫细胞活化过程中，可诱发内质网（ER）应激，破坏ER稳态并激活未折叠蛋白反应（UPR）通路。UPR由三条信号轴组成：IRE1α、PERK和ATF6定位于ER，其管腔结构域感知错误折叠蛋白蓄积，进而激活下游效应蛋白并促进其清除。

其他研究表明，ER膜脂质双层应激（LBS）也可诱发ER应激，其机制是UPR通路蛋白IRE1、IRE1α和PERK通过两亲性螺旋感知膜脂变化并调控UPR活性。但真菌病原体激活ER应激的具体机制仍不明确。

有研究报道，在系统性真菌感染小鼠模型中，髓系细胞IRE1α过度活化可导致致死性肾脏免疫损伤。尽管这些研究发现真菌感染可诱导ER应激激活，但活化的ER应激与抗真菌免疫信号通路之间的关系尚未被详细阐明。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究证实，ER内滞留的TG通过PERK跨膜结构域中的两亲性螺旋诱导PERK感知LBS。真菌感染引发的脂质双层扰动，而非错误折叠蛋白蓄积或活性氧产生，可触发PERK自磷酸化。基因或药理学抑制二酰甘油O‑酰基转移酶1（DGAT‑1）可降低真菌感染诱导的TG合成，进而抑制PERK激活与CLR信号放大。

机制上，活化的PERK结合并磷酸化SHP‑1，促进其自噬降解。这一过程减弱SHP‑1介导的SYK去磷酸化，增强SYK磷酸化并放大CLR信号，进而促进炎症细胞因子的转录与分泌。使用CCT020312药理学激活PERK可增强感染小鼠早期炎症细胞因子产生，促进巨噬细胞与中性粒细胞募集以清除肾脏内白色念珠菌。该干预还可增强脾淋巴结中Th17分化，发挥抗白色念珠菌感染的保护作用。