嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在血液肿瘤中取得了巨大成功，几种CAR-T细胞产品获得批准。然而，将这种成功扩展到实体瘤仍然具有挑战性，因为存在各种障碍，例如缺乏理想的靶点和低效的运输。选择合适的目标和管理策略来克服这些挑战是至关重要的。迄今为止，一些肿瘤相关抗原，如上皮细胞粘附分子和紧密连接蛋白18亚型2，已被用于实体瘤的CAR-T治疗，并显示出初步活性。

癌胚抗原(CEA)在各种肿瘤中高度表达，包括结肠直肠癌(CRC)、胃癌和肺癌。在健康组织中，它仅在胃肠和肺组织的腔侧以非常低的水平表达。然而，这种极性在肿瘤细胞中消失了，CEA在整个细胞表面表达。同时，CEA是一种敏感的肿瘤标记物，尤其在CRC中，广泛用于预测肿瘤的发生、发展和转移，这提示CEA是实体瘤CAR T治疗的一个有希望的靶点。

PC13 CAR构造的结构（图源自Nature Cancer）

在这项1期、开放标签、剂量递增和扩大研究中，研究人员评估了PC13(一种低氧反应性、癌胚抗原(CEA)靶向CAR-T细胞疗法)在CEA阳性实体瘤患者中的安全性和有效性。研究团队设计的PC13 CAR-T细胞，通过使用缺氧响应元件组成的启动子驱动CAR基因的表达，使CAR表达受HIF-1α调控。

在正常氧环境下，CAR-T细胞中的HIF-1α蛋白不稳定迅速降解，CAR表达被抑制；而在实体瘤低氧微环境中，HIF-1α稳定并激活CAR表达，从而增强肿瘤局部杀伤功能（CAR-T细胞在体循环期间维持静止状态，而在肿瘤缺氧部位触发激活）。这种设计旨在减少对正常组织的“脱靶”毒性，同时降低T细胞在抵达肿瘤组织前的过度活化及耗竭。

该研究采用腹腔输注，让CAR-T细胞直接灌注入腹腔，突破血液-腹膜屏障，第一时间接触，活化并杀伤腹腔内的转移灶。

更重要的是，研究提示这些局部激活的细胞可通过淋巴或血液循环再进入全身，发挥“局部打击、全身响应”的效应。总之，PC13显示出可控制的毒性和有希望的疗效，支持进一步的研究。该研究标志着CAR-T疗法正从单一的“强力攻击”向“智能调控 + 精准递送”的组合模式演进，为晚期复发难治实体瘤患者提供了新选择。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01124-3