Cell Death & Differ：锁定铁死亡源头！天津医科大学申艳娜等团队揭示DTX2通过K27泛素化降解TfR1，对抗脓毒症心肌损伤

2026-03-10 16:27
来源：100医药网
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脓毒症是一种危及生命的全身性炎症状态，常导致心肌损伤，而现有治疗策略对该并发症的疗效有限。

2026年3月2日，天津医科大学申艳娜和南开大学漆智共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Deltex E3 ubiquitin ligase 2 prevents sepsis-induced myocardial injury through degrading TfR1 via promoting K27-linked ubiquitination的研究论文。

该研究探讨了Deltex E3泛素连接酶2（DTX2）在脓毒症所致心肌损伤中的潜在作用及治疗意义。结果显示，在脓毒症患者、小鼠模型以及脂多糖（LPS）刺激的心肌细胞中，DTX2的表达均显著上调。值得注意的是，Dtx2缺陷会明显加重脓毒症引起的心肌肥大、纤维化、铁死亡和线粒体损伤。相反，心脏特异性过表达Dtx2可改善体内心脏功能，提示其在脓毒症心肌病中具有保护作用。

机制上，DTX2通过其DTC结构域直接与转铁蛋白受体1（TfR1）相互作用，介导赖氨酸39位点的K27连接泛素化，从而促进TfR1降解并调节铁代谢。重要的是，在LPS刺激的细胞和小鼠中，药物抑制铁死亡能够抵消Dtx2缺陷所造成的有害影响。

此外，在Dtx2敲除的脓毒症小鼠中，基因沉默TfR1可显著抑制铁死亡并减轻心肌损伤。研究结果表明，DTX2通过对抗异常铁蓄积和铁死亡发挥保护作用，进而缓解脓毒症诱导的心肌损伤。这些发现可能为DTX2表达降低的患者提供治疗启示。

脓毒症是一项全球性的健康挑战，常由感染引发，并可进展为脓毒性休克及多器官功能障碍综合征（MODS）。心血管系统，尤其是心脏，在脓毒症期间表现出更高的损伤易感性。流行病学数据显示，脓毒症患者中脓毒症诱导心肌损伤的发生率约为40-50%。

尽管这种心肌损伤被认为是脓毒症进展过程中的一种可逆性并发症，但其预后仍然较差，院内死亡率达35%，一年死亡率高达51%。目前，针对脓毒症心肌损伤的临床治疗策略和药物干预手段有限。因此，阐明脓毒症诱导心肌损伤的潜在机制、寻找有效的治疗靶点并开发靶向治疗策略至关重要。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的独特形式的程序性细胞死亡。铁死亡的激活已被证实参与多种心血管疾病的病理生理过程，包括缺血再灌注损伤、心力衰竭、肺动脉高压、多柔比星诱导的心脏毒性、糖尿病心肌病以及脓毒症诱导的心肌损伤。

因此，深入理解铁死亡机制可能有助于开发针对脓毒症诱导心肌损伤的新型治疗策略。细胞中铁死亡调控的核心机制涉及转铁蛋白受体1（TfR1）信号通路。作为铁死亡的关键调节因子，TfR1促进铁离子进入细胞，从而驱动铁死亡。

TfR1的表达和活性受到多层次的调控。TfR1的转录抑制可通过组蛋白H3甲基化以及组蛋白去乙酰化酶9（HDAC9）的作用实现。除转录调控外，TfR1的表达还受到翻译后修饰的调节。近期研究强调了泛素系统酶类通过调控TfR1的泛素化及其蛋白稳定性，在调节细胞对铁死亡的易感性中发挥关键作用。

具体而言，E3泛素连接酶HUWE1和CHIP已被证明可与TfR1相互作用，促进其降解。然而，在脓毒症诱导心肌损伤的背景下，参与调控TfR1的具体E3泛素连接酶在很大程度上仍未明确。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）

Deltex E3泛素连接酶2（DTX2）是Deltex（DTX）蛋白家族的成员，其结构特征包括C末端的WWE基序、富含脯氨酸的结构域以及N末端的RING-H2和DTC结构域。作为一种E3连接酶，DTX2被报道可催化多种底物的泛素化，例如NCOA4、组蛋白H2B和FTO，从而影响一系列生物学过程，包括铁蛋白自噬、细胞凋亡、迁移、增殖和DNA损伤修复。然而，其生物学功能，特别是在脓毒症诱导心肌损伤背景下的作用，仍很大程度上未被探索。

在本研究中，利用Dtx2基因敲除和过表达模型（通过注射携带心肌肌钙蛋白T（cTnT）编码Dtx2的腺相关病毒9型（AAV9）实现），以及注射靶向TfR1的AAV9-cTnT-短发夹RNA（shTfR1）的小鼠，作者发现DTX2能够减轻脓毒症诱导的心肌损伤。

机制上，DTX2与TfR1相互作用，特异性促进其在Lys-39位点发生K27连接型泛素化，继而通过TfR1介导的铁代谢抑制TfR1的表达和铁死亡。本研究首次阐明了DTX2在脓毒症背景下调控TfR1和铁死亡的免疫功能，从而为治疗脓毒症诱导的心肌损伤确定了一个新的治疗靶点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01690-0