代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的一种进展形式，已成为全球范围内导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因。肝脏纤维化是决定MASH患者临床结局的关键病理学因素。然而，临床上仍缺乏敏感的无创诊断生物标志物及特异性治疗靶点。

近期研究表明，脂毒性肝细胞来源的小型细胞外囊泡（LTH-sEV）通过递送可调控肝脏微环境的生物活性分子，在肝脏纤维化中发挥关键作用。然而，LTH-sEV中关键效应分子的鉴定及其精确调控机制仍不清楚，这严重阻碍了基于sEV的诊断与治疗策略的开发。

UBQLN1（泛素样蛋白1）是泛素样蛋白家族成员，可促进错误折叠或积累的蛋白质被蛋白酶体靶向降解。既往研究证实，UBQLN1会损害肝细胞的自噬溶酶体融合并加剧脓毒症肝损伤。在肝细胞癌中，UBQLN1亦通过调控线粒体生物合成介导索拉非尼耐药。

然而，UBQLN1在MASH相关肝脏纤维化进展中的作用尚不明确。O-GlcNAc糖基化是一种由O-GlcNAc转移酶（OGT）催化的翻译后修饰，可影响蛋白质稳定性与亚细胞定位。异常的O-GlcNAc糖基化参与代谢功能障碍、炎症损伤及肝纤维化的发生。因此，识别调控纤维化进展的关键蛋白并阐明其O-GlcNAc糖基化机制，可能为开发针对MASH相关肝纤维化的新型有效治疗策略提供重要线索。

肝细胞中脂肪变性诱导的脂毒性会促进小型细胞外囊泡（sEVs）的分泌，后者在MASH相关肝纤维化进展中起重要作用。靶向阻断肝脏sEV分泌可抑制肝脏炎症、肝硬化相关骨骼肌损伤以及肝转移瘤的生长。然而，调控肝细胞sEV分泌的分子机制尚未完全阐明。

证据表明，多泡体（MVBs）的形成是sEV生物发生的关键步骤。此外，MVBs也可能通过其他途径被转运至溶酶体进行降解。溶酶体功能异常会破坏其降解能力，导致MVBs与细胞膜融合增加，从而促进sEV分泌。尽管已有这些认识，UBQLN1调控溶酶体功能进而影响肝细胞sEV分泌及肝纤维化的具体机制仍不清楚。

UBQLN1通过泛素降解LAMP1阻断多囊泡体-溶酶体融合并促进细胞外囊泡分泌（图片源自Autophagy）

肝星状细胞（HSCs）的活化是肝脏纤维化的核心病理事件。肝脏受损后，静止的HSCs发生转分化，活化为肌成纤维细胞，并通过过度分泌包括胶原蛋白在内的细胞外基质成分，驱动纤维化瘢痕形成。研究显示，溶酶体酸化可上调线粒体自噬，后者是调控HSCs活化的重要过程。

越来越多的证据表明，增强溶酶体酸化及其对线粒体自噬的调控可抑制HSCs活化并减轻肝纤维化发展。然而，UBQLN1是否可能通过调节溶酶体功能在HSCs活化及纤维化进展中发挥调控作用，目前尚未有研究探讨。

本研究探讨了血清sEV-UBQLN1作为无创生物标志物诊断MASH的潜力，并系统阐明了sEV-UBQLN1在脂毒性肝细胞中的分泌机制及其在与HSCs进行细胞间通讯中的作用。这些发现明确了UBQLN1在MASH进展中的关键作用与分子机制，为MASH的诊断与治疗提供了新的治疗靶点。

原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2026.2642976