PNAS：南京医科大学周祥团队破解心肌梗死中心肌死亡新机制

2026-03-16 10:27
来源：100医药网
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心肌梗死（MI）在全球范围内影响数百万人，而铁死亡被认为是该疾病过程中一种关键的调节性细胞死亡途径。N6-甲基腺苷（m6A）作为最常见的信使核糖核酸（mRNA）修饰，在心肌梗死进展中对RNA剪接、出核、稳定性和翻译的调控至关重要。然而，m6A修饰在心肌细胞铁死亡中的作用尚未阐明。

2026年3月3日，南京医科大学周祥独立通讯在PNAS 在线发表题为METTL3-mediated N6-methyladenosine modification of Dnajb1 modulates cardiomyocyte ferroptosis during myocardial infarction的研究论文。

该研究旨在通过对心肌梗死小鼠心肌组织获得的甲基化RNA免疫沉淀测序与RNA测序数据进行整合分析，阐明m6A修饰在心肌细胞铁死亡中的调控机制，以寻找有前景的心肌梗死治疗策略。作者发现，差异m6A修饰的DnaJ热休克蛋白家族成员B1（Dnajb1）基因在心肌梗死病理过程中抑制了铁死亡。过表达DNAJB1可通过抑制促铁死亡效应因子，保护心肌细胞免受缺氧诱导的铁死亡。

机制上，甲基转移酶样蛋白3（METTL3）与Dnajb1结合，增强其m6A修饰并降低其mRNA稳定性；而胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3则竞争性结合并提高其mRNA稳定性。DNAJB1通过自噬-溶酶体途径抑制谷胱甘肽过氧化物酶4的降解，从而防止缺氧诱导的谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化。在体实验表明，在心肌梗死小鼠中，过表达DNAJB1可改善心功能、减小梗死面积和纤维化程度，并降低血浆丙二醛水平；而共过表达METTL3则抵消了这些心脏保护作用。

总之，本研究揭示了心肌梗死中心肌细胞铁死亡的一条METTL3/Dnajb1通路。METTL3通过m6A修饰Dnajb1，使其mRNA失稳，削弱依赖谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化防御，从而促进铁死亡。这些关于细胞死亡的表观转录组调控的发现，为预防铁死亡相关心脏损伤提供了潜在的治疗靶点。

流行病学数据显示，中国心血管疾病呈现明显的年轻化趋势，年轻人群发病率不断攀升，构成了严峻的临床挑战。心肌梗死（MI）的患病率目前持续上升，制定优化的心肌梗死预防策略仍是当务之急。理解心肌细胞死亡的机制，对于补偿因心脏缺血和缺氧损伤导致的心肌细胞损失至关重要。

越来越多的证据表明，多种受调控的细胞死亡方式参与了心肌梗死的病理生理进程，包括细胞凋亡、坏死、细胞焦亡和自噬。值得注意的是，铁死亡——一种于2012年首次被概念化的新型程序性细胞死亡途径——已成为心血管研究的热点。

铁死亡以其铁依赖性的脂质过氧化（LPO）特征为定义，在机制上因其独特的形态学和分子标志而区别于经典的细胞死亡模式，主要受失调的氧化还原稳态、铁代谢和脂质氧化级联反应调控。

新兴的临床前研究已阐明铁死亡在多种心血管疾病谱系中的致病作用，特别是在动脉粥样硬化、急性心肌梗死、心肌缺血-再灌注损伤、糖尿病心肌病和不良适应性心脏肥厚中。因此，阐明铁死亡通路的时空动态，对于开发新的诊断生物标志物和靶向治疗手段以对抗心肌细胞损失并减轻不良心脏重塑至关重要。

快速发展的RNA治疗领域揭示了化学RNA修饰在心血管疾病分子发病机制及新型干预策略开发中的关键作用。迄今为止，已鉴定出超过170种不同的化学修饰，其中RNA甲基化，特别是N6-甲基腺苷（m6A），是真核生物系统中最为常见且动态调控的表观转录组修饰。

这种可逆修饰在RNA代谢过程中发挥多效性调控作用，包括前体mRNA剪接、核输出、转录本稳定性和翻译效率。从机制上讲，m6A稳态通过一个由“书写器”（甲基转移酶，如甲基转移酶样蛋白3/14，METTL3/14）、“擦除器”（去甲基化酶，如脂肪量与肥胖相关蛋白/AlkB同源蛋白5）和“阅读器”蛋白（如YTH结构域蛋白家族1/2/3，YTHDF1/2/3）组成的轴系进行调控。

这些蛋白共同靶向保守的RRACH基序[D(A/G/U)-R(A/G)-A-C-H(A/C)]，这些基序优先位于终止密码子附近和长外显子内部，以催化腺苷残基N6位的甲基化。

模式机理图（图片源自PNAS）

近年来，大量研究提示m6A失调是心肌梗死进展的关键调节因子，其通过转录后调控炎症级联反应、细胞凋亡信号传导和细胞外基质重塑来协调不良适应性反应。因此，系统绘制缺血性心肌损伤期间m6A修饰的转录组图谱，并结合表观转录组调控因子的功能验证，代表了基于RNA的心脏保护治疗的新策略。

然而，据作者所知，关于心肌梗死背景下m6A修饰的研究尚有限，且m6A修饰是否能在这些条件下影响受调控的细胞死亡方式仍不确定。

本研究旨在探讨心肌梗死后心肌细胞铁死亡中m6A修饰的作用。作者整合了心肌梗死小鼠心肌组织的甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）数据，验证了Dnajb1基因m6A修饰的调控作用。Dnajb1编码DnaJ同源亚家族B成员1，是热休克蛋白（HSP）40家族的成员。

作者在体内和体外进行了功能获得与功能缺失实验，以阐明差异m6A修饰基因在心肌梗死发病机制中的功能意义。作者还进行了分子相互作用分析和mRNA半衰期测定，以阐明METTL3/Dnajb1分子轴系背后的调控机制。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2529187123