癌症是全球主要的死因之一。其复杂的异质性、缺氧微环境和低免疫原性严重限制了现有治疗方法的疗效，常导致预后不佳和耐药性复发。光热疗法（PTT）因其卓越的时空可控性、非侵入性和低副作用等优势，在肿瘤治疗中展现出有前景的前景。它利用局部高温杀死肿瘤细胞，并通过内质网应激诱导钙网蛋白（CRT）与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放。

该过程可协同促进树突状细胞（DCs）成熟、增强T 细胞免疫浸润、下调调节性T 细胞（Tregs）比例，进而诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）。然而，传统光热治疗通常需要50℃以上高温才能实现肿瘤消融，不仅易对周围正常组织造成热损伤，还会激活肿瘤细胞的自我保护性热应激反应。该反应通过上调HSPs表达，显著降低治疗效果。此外，激光穿透深度有限、肿瘤耐热性等问题也制约了其进一步发展。

MXene作为一类二维材料，在催化、传感、生物医学和基因编辑等领域展现出广泛的应用潜力。其超薄层状结构赋予材料快速的光响应特性和优异的面内电子迁移率，从而实现高效的光热转换。其中，钒基V₄C₃MXene具有近红外二区（NIR‑II）激光响应性，可实现深层组织光热转换，且稳定性优异，适用于体内治疗应用。

同时，Mn、Cu、Ti、V等过渡金属可通过类芬顿反应催化H₂O₂产生羟基自由基（・OH），实现肿瘤部位化学动力学治疗（CDT）。

热动力学治疗（TDT）作为一种新兴肿瘤治疗策略，利用热激活型热敏剂在肿瘤区域产生活性氧（ROS）或自由基，诱导肿瘤细胞发生氧化应激，引发线粒体功能障碍、DNA损伤与细胞凋亡。尽管已有研究将基于 MXene的产生活性氧材料与光热治疗联用，但将 MXene、热动力学治疗与基因编辑整合用于肿瘤治疗的研究尚未形成成熟体系。高温治疗与HSP抑制的结合策略已被证明能增强肿瘤消融效果。

与传统小分子抑制剂相比，后者存在无法控制的释放行为和显著的全身毒性，CRISPR/Cas9基因编辑技术是一个合适的替代方案，在逆转肿瘤耐药性和精确调控基因表达方面具有明显优势。该技术能够精确抑制HSP的表达，从而破坏肿瘤的热耐受性，从而提升PTT的疗效并减少副作用。由于其代谢异常和遗传不稳定性，肿瘤细胞更容易受到氧化应激的影响。利用活性自由基破坏它们的氧化还原稳态已成为一种有前景的治疗策略。

然而，实体肿瘤常见的缺氧微环境不仅促进肿瘤转移和增殖，还严重限制了氧依赖性自由基治疗的疗效。这进一步强调了将TDT与PTT结合协同治疗的重要性。

VARH的合成与机制（摘自Advanced Science）

基于上述背景，本研究采用聚烯丙基胺盐酸盐（PAH）对V₄C₃纳米片进行氨基化修饰。通过酰胺化反应，将V₄C₃、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐（AAPH）与靶向热休克蛋白90（HSP90）的RNP复合物共价连接，构建出具有谷胱甘肽（GSH）响应释放与溶酶体逃逸能力的纳米颗粒(AAPH+RNP)/V₄C₃（VAR）。随后通过静电吸附包覆透明质酸（HA），最终获得稳定性优异、靶向性突出的(AAPH+RNP)/V₄C₃@HA（VARH）纳米平台。

该复合体系可通过HA介导的靶向作用被肿瘤细胞内吞，利用质子海绵效应实现溶酶体逃逸，并在胞内高谷胱甘肽环境下触发AAPH与RNP释放。RNP可精准敲低HSP90基因，逆转肿瘤耐热性。

在NIR‑II激光照射下，V₄C₃发挥光热转换功能，同时原位触发AAPH产生烷基自由基（・R），对肿瘤细胞造成氧化损伤，实现多模式协同治疗，诱导肿瘤细胞坏死/凋亡并释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活ICD。该纳米系统整合了PTT、CDT、TDT与基因编辑多重协同模式，为攻克肿瘤治疗难题提供了全新干预策略。