神经系统具有极其显著的可塑性，使其能够支持学习、记忆以及其他复杂的行为功能。神经可塑性可以发生在不同的解剖层级，从大尺度的神经网络，到单个突触的亚神经元水平均可体现。

突触是神经系统中进行信息处理与整合的主要场所，过去四十年的研究已表明，突触是学习与记忆的重要解剖基础之一。例如，在脊椎动物神经元中富集突触的树突棘，其形态与密度会受到经验的塑造，并可显著影响学习与记忆能力。

突触的不同结构区室（如突触活性区）同样会发生动态变化，包括分布与分子组成的改变，这些变化可能构成神经元功能可塑性的基础。因此，经验与学习如何重塑化学突触，一直是神经科学中长期关注的重要问题。

自噬是一种降解性过程，通过回收细胞器或大分子以在应激条件下维持细胞功能。在真核生物中，从酵母、无脊椎动物到哺乳动物，自噬的不同步骤由一套高度保守的核心蛋白调控。在完成起始的核化与延伸之后，隔离膜进一步闭合形成自噬体，其内部包含将被送往溶酶体降解的底物。

除在饥饿条件下回收细胞组分这一经典功能外，自噬对于神经系统的结构与功能完整性同样至关重要，尤其是在突触水平。在小鼠中，Atg5突变会在缺乏其他疾病相关病理蛋白的情况下导致早期神经退行性变，提示基础自噬是大脑发育与维持的重要机制。在神经元中，自噬体优先在轴突及突触处形成，说明其可能直接参与突触功能调控，但自噬如何影响学习与行为仍未被完全阐明。

图1.应激诱导的厌恶学习模型：ATG-9和FRPR-6（摘自PNAS）

在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中，自噬蛋白ATG-9/Atg9是一种脂质翻转酶（lipid scramblase），可通过与UNC-26/synaptojanin及AP-2相互作用调控突触囊泡释放。ATG-9参与突触传递的事实尤为引人关注，因为它是所有核心自噬组分中唯一的跨膜蛋白。

在C. elegans的AIY中间神经元中，ATG-9定位于突触活性区，即突触囊泡停靠的区域。此外，ATG-9向突触的运输依赖UNC-104/KIF1A/Kinesin-3这一微管驱动蛋白，该蛋白负责突触囊泡运输。这些发现提示ATG-9可能调控突触传递与神经功能，但其行为学意义及实验性证据仍然缺乏。

动物识别并记忆环境危险特征的能力对于形成防御性回避行为、减少与威胁的接触至关重要。厌恶性联想学习是指动物将外界感官刺激与生理损伤（如饥饿或细胞/组织功能受损）进行关联的过程，从而形成厌恶记忆，并在再次接触相同刺激时产生回避行为。过去三十年中，厌恶性学习与记忆的遗传及神经机制已被广泛研究，其中应激诱导的突触功能变化发挥重要作用。

在本研究中，作者证明，含ATG-9的突触区室参与调控一类对秀丽隐杆线虫厌恶性学习至关重要的调节性神经元的功能可塑性。在系统性线粒体功能紊乱条件下，ATG-9在八胺能RIC神经元的化学突触中显著增加，而在RIC神经元中特异性敲低atg-9会削弱RIC神经活动并降低厌恶性学习能力。

线粒体应激通过AP-1依赖的外排（exocytosis）以及AP-2依赖的内吞（endocytosis）将ATG-9募集至突触活性区。重要的是，ATG-9在应激条件下可促进RIC突触中神经肽受体FRPR-6的增加，而FRPR-6进一步增强RIC神经反应并促进厌恶性学习。因此，本研究提供了直接证据表明，自噬蛋白能够通过重塑突触分子组成来调控神经可塑性，从而在应激条件下促进厌恶性学习与行为适应。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2531054123