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Adv Sci：广州医科大学边英杰等开发实体瘤CAR-T治疗新策略
- 2026-07-08 10:27
- 来源：100医药网
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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法展现出优异的临床疗效，但该疗法用于实体瘤治疗仍存在诸多难题，核心原因包括CAR-T细胞肿瘤浸润能力弱、细胞活性不足以及肿瘤抗原逃逸。
2026年6月22日，广州医科大学边英杰、中山大学黄朝峰共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为CCL3 and IL-7 Synergistically Enhance CAR-T Efficacy in Solid Tumors的研究论文。
本研究发现趋化因子CCL3在调控瘤内T细胞杀伤毒性方面发挥重要作用。但单独使用CCL3无法维持CAR-T细胞持久的抑瘤效果，主要诱因是肿瘤微环境诱导T细胞凋亡。与之相反，将CCL3与可提升T细胞存活能力的细胞因子白介素-7（IL-7）联用，能够产生强效协同作用。
二者联用可显著提升实体瘤内CAR-T细胞的浸润水平与存活时长，产生强效抗肿瘤作用，且无明显不良反应与全身毒性。机制层面，CCL3联合IL-7可上调RUNX3表达，促进CD69⁺CD103⁺组织驻留记忆T（Trm）细胞分化。
此外，共表达CCL3与IL-7的CAR-T细胞（3P7-CAR-T）可重塑实体瘤免疫微环境，表现为M1型巨噬细胞、CD103⁺迁移型树突状细胞浸润增多。上述改变能够增强抗原呈递能力，进而启动机体自身抗肿瘤T细胞应答。
综上，本研究结果证实CCL3与IL-7可协同作用，增强CAR-T细胞记忆表型，提升其在实体瘤中的治疗效果。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是肿瘤免疫治疗领域具有变革意义的突破性技术，在血液系统恶性肿瘤中取得了显著临床疗效，可实现长期缓解甚至临床治愈。但CAR-T细胞针对实体瘤的治疗潜力仍受到极大限制，核心原因是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成多重治疗屏障。
该微环境通过多种机制严重阻碍CAR-T细胞的趋化浸润、体内存续及效应功能。若要突破上述治疗瓶颈，相关干预策略需同时解决两大关键问题：1）提升CAR-T细胞与机体固有效应T细胞的归巢能力与存活时长；2）开发新型手段重塑TME。因此，将两类互补策略协同整合，是推动CAR-T疗法落地实体瘤治疗的核心研究方向。
趋化因子在免疫应答过程中调控T细胞多项生物学功能。除趋化作用外，趋化因子还可直接调控T细胞的发育、活化与效应功能。已有研究证实CXCL9与CCL5可协同招募效应T细胞浸润肿瘤组织。多项临床前模型研究也尝试提升肿瘤内CXCR3配体表达水平。
此外，CCL19与CCL21可通过增强CAR-T细胞肿瘤归巢能力提升抗肿瘤疗效。但趋化因子家族成员繁多，如何最优利用其功能改善CAR-T细胞疗效，尚无统一标准方案。
3P7-CAR-T可重塑肿瘤免疫微环境（图源自Advanced Science）
本研究借助转录组筛选，鉴定出CCL3是实体瘤中调控T细胞杀伤毒性的关键基因。随后构建表达CCL3的CAR-T细胞，证实其能够提升T细胞肿瘤浸润能力与杀伤功能。但单一CCL3无法维持持久疗效，恶劣的TME会快速诱导T细胞凋亡。
而IL-7是调控T细胞存活与稳态的核心细胞因子，将CCL3与IL-7联用可协同增强CAR-T细胞抗肿瘤活性与体内存续能力。机制研究证实，CCL3与IL-7协同上调RUNX3表达，升高CD69、CD103分子水平，促进T细胞记忆表型形成并增强其在肿瘤内滞留能力。
该协同效应不依赖肿瘤类型、给药途径、靶向抗原特异性及胞内信号结构域。最后，共表达CCL3与IL-7的CAR-T细胞（3P7-CAR-T）可重塑TME，表现为M1型巨噬细胞、CD103⁺迁移型树突状细胞浸润增多。上述改变能够增强抗原呈递效率，进而激活机体自身抗肿瘤T细胞免疫应答。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75993
