当过敏原进入呼吸道，肺上皮细胞会迅速分泌白细胞介素-33，激活2型固有淋巴细胞，引发一连串的过敏性炎症反应。然而，一个关键问题长期悬而未决：过敏原暴露后，负责分泌IL-33的GSDMD蛋白是如何被激活的？

传统观点认为，GSDMD需要通过蛋白酶切割才能释放其活性N端结构域，形成膜孔。2026年6月26日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙兵研究组与中国科学院上海药物研究所刘星研究组合作在Cell 在线发表题为“Iron drives protease-independent cleavage of gasdermin D in allergic airway diseases”的研究论文，该研究揭示了一条完全出乎意料的通路——铁催化而非蛋白酶切割，才是过敏原激活GSDMD的关键机制。

核心发现：铁是GSDMD的“隐形切割刀”

研究团队发现，当肺上皮细胞通过膜表面受体PAR1感知过敏原时，会触发铁蛋白摄取过程，导致细胞内可变铁水平升高。这些游离的铁离子并没有闲着——铁伴侣蛋白PCBP2将铁直接递送至GSDMD，启动高度局部化的费顿反应，产生受限的羟基自由基。这些自由基直接切割GSDMD，释放出具有活性的N端p40片段，后者在细胞膜上形成孔道，促进IL-33的分泌。

机制验证：每一步都不可或缺

通过螯合铁或基因敲除阻断铁-GSDMD通路中的任何环节——从PAR1到铁蛋白摄取、PCBP2递送、再到费顿反应——均能抑制IL-33的分泌，阻止2型固有淋巴细胞的活化，并减轻小鼠的过敏性气道炎症和组织损伤。这证实了该通路的完整性和必要性。

文章模式图（图源自Cell ）

临床意义：哮喘治疗的新靶点

临床研究早已发现，严重哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中富含含铁细胞，提示肺部铁含量升高与哮喘急性加重之间存在关联。这项研究为这一临床观察提供了分子层面的解释——过量的铁通过非经典途径激活GSDMD，驱动IL-33分泌和2型免疫反应。

这项研究的突破性在于，它揭示了GSDMD激活的一种非传统、非蛋白酶依赖的全新机制——铁催化的费顿反应。这不仅刷新了对GSDMD激活机制的基本认知，也为过敏性哮喘等疾病提供了潜在的新治疗靶点：通过螯合铁或阻断铁-GSDMD轴，或许能有效抑制过敏反应的启动。

分子细胞卓越中心博士生陈双凤、上海药物研究所博士生邓凡、上海交通大学医学院附属瑞金医院博士生彭博为论文的共同第一作者。分子细胞卓越中心孙兵研究员和上海药物研究所刘星研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家基金委和多个人才基金的支持。同时也得到分子细胞卓越中心细胞分析技术平台、分子生物学技术平台及动物实验技术平台的支持。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00653-7