肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病，是三类最常见的神经退行性疾病。它们在病理特征上截然不同——ALS和FTD以TDP-43蛋白异常聚集为标志，AD则以淀粉样蛋白和tau蛋白缠结为特征。

2026年7月1日，哈佛医学院hristopher A. Walsh团队（Zinan Zhou为第一作者兼通讯作者）在Cell在线发表题为Recurrent patterns of TOP1-mediated neuronal genomic damage shared by major neurodegenerative disorders的研究论文，该研究发现，这三种看似不同的疾病，在神经元DNA损伤层面竟共享一个惊人的共同机制。

核心发现：神经元DNA突变数量惊人

研究团队利用单细胞全基因组测序技术，对来自C9ORF72型ALS、FTD、AD患者以及正常对照组的469个神经元进行了分析。结果显示，三种疾病的大脑神经元中都存在体细胞单核苷酸变异和插入/缺失突变的显著增加。

尤其引人注目的是，这些神经元中积累了大量的sIndels，有时超过1000个——相当于数百年的年龄相关性积累。而在正常对照组神经元中，这一现象极为罕见。

突变指纹：指向同一个“肇事者”

通过突变特征分析，研究团队识别出一种与氧化损伤一致的sSNV特征，以及一种影响22% ALS、76% FTD和61% AD神经元的sIndel过程——而仅在2%的对照组神经元中出现。这种sIndel特征以两碱基对缺失为特点，与先前已知的拓扑异构酶1介导的突变特征高度相似。

进一步的实验证实了这一点。快速DNA加合物回收检测显示，疾病神经元中TOP1-DNA共价复合物显著增加，双链测序进一步确认了sIndels的增多。

文章模式图（图源自Cell）

区域特异性：小脑幸免

值得注意的是，这种TOP1相关的sIndel突变过程在相同疾病脑组织的小脑神经元中并不存在。这提示，突变积累具有脑区特异性，可能与不同脑区神经元的转录活性和代谢需求差异有关。

治疗启示：一个共同的干预靶点

这项研究的突破性在于，它揭示了TDP-43蛋白病和tau蛋白病这两大类神经退行性疾病，虽然病理特征迥异，却在基因组不稳定性层面共享相同的分子机制——TOP1相关的sIndel突变。这意味着，靶向TOP1介导的DNA损伤通路，有可能成为同时干预多种神经退行性疾病的通用治疗策略。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00700-2