Sci Adv：代谢酶的“兼职”致癌使命，中山大学肖非等发现PMVK通过磷酸化SP1重编程脂质代谢驱动肝癌

2026-07-13 20:27
来源：100医药网
阅读：

代谢重编程是癌症的一个标志，然而肝细胞癌（HCC）中的关键驱动因素和机制仍未完全阐明。

2026年6月26日，中山大学肖非和香港中文大学Zhiju Zhao共同通讯在Science Advances在线发表题为PMVK drives hepatocarcinogenesis via SP1 phosphorylation–mediated lipid metabolic reprogramming的研究论文。

该研究通过基于代谢的CRISPR筛选，作者鉴定出甲羟戊酸途径酶——磷酸甲羟戊酸激酶（PMVK）是HCC干性和进展的关键调控因子。PMVK直接磷酸化转录因子SP1的Thr355位点，这增强了SP1的DNA结合亲和力，并促进其与主要脂质调控因子SREBP1/2的相互作用，从而驱动了从头合成胆固醇和脂肪酸所必需的转录程序。

临床上，PMVK水平与磷酸化SP1（Thr355）水平呈正相关，并预示HCC患者预后不良。在功能上，作者证明遗传或药物抑制PMVK-SP1轴（包括使用SP1抑制剂光神霉素A（MTA））能显著抑制HCC肿瘤发生。

总之，作者的研究结果揭示了PMVK-SP1轴是脂质代谢重编程和肝癌发生的核心驱动因素，强调了其作为HCC中一个极具吸引力的治疗靶点。

代谢重编程是癌症的一个既定特征。然而，驱动这种重编程的精确分子机制，特别是在肿瘤启动和进展过程中，仍未完全阐明。甲羟戊酸（MVA）通路是这种代谢转变的核心通路，它消耗乙酰辅酶A、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和腺苷三磷酸，以产生对肿瘤生长和存活至关重要的固醇和类异戊二烯。

因此，MVA通路在多种癌症类型中经常上调，其活性与加速的肿瘤发生密切相关。胆固醇作为MVA通路的主要产物，通过促进膜生物合成并充当关键信号分子的前体，支持癌细胞的增殖。

增强的胆固醇生物合成是多种肿瘤（包括肝细胞癌（HCC））代谢重编程的一个显著特征。在HCC中，它通过激活Hedgehog和mTOR等关键致癌通路来促进肿瘤干性和进展，同时以DOLM1依赖性方式抑制受体酪氨酸激酶的自噬降解。与此同时，失调的脂肪酸生物合成是驱动HCC启动和进展的另一个主要代谢改变。

脂肪酸生物合成酶（包括ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD））的表达升高与患者预后不良相关，并且抑制这些酶已被证明可减少肝癌发生并增强治疗反应。尽管有这些认识，但胆固醇和脂肪酸生物合成如何被协同调控以支持HCC干性和进展，仍是一个尚未解决的核心问题。

图1.PMVK和SP1 T355磷酸化升高在临床上与HCC预后不良相关（摘自Science Advances）

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs），特别是SREBP1和SREBP2，分别是脂肪酸和胆固醇生物合成的主转录因子。它们的活性在多个水平和不同的亚细胞隔室中受到调控。转录因子SP1（一种已知的HCC致癌基因）已被报道可与SREBP1/2相互作用并协同调控它们的一部分靶基因。

SP1通过调控蛋白编码和非编码RNA来促进肿瘤增殖、迁移、侵袭和转移。此外，已知其转录活性受翻译后修饰（包括磷酸化和乙酰化）的调节。然而，这些修饰在调控脂质代谢程序（特别是在肝癌干细胞（LCSCs）中）中的作用仍完全未知。

在此，通过一项代谢CRISPR筛选，作者证明了磷酸甲羟戊酸激酶（PMVK）（MVA通路中的一个激酶）是HCC干性和进展的关键驱动因子。作者证明PMVK直接磷酸化SP1的Thr355位点，从而增强SP1的DNA结合亲和力及其与细胞核内SREBP1/2的物理相互作用。

这个PMVK-SP1-SREBP1/2轴驱动了一个协调的脂质生物合成程序的表达。关键在于，抑制SP1可废除PMVK的促肿瘤效应，确立了该轴作为肝癌发生过程中脂质代谢重编程的一个基础机制。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed8866