先天性心脏缺陷（CHDs）是最常见的发育异常，影响约1%的活产婴儿。非整倍体导致约15%的冠心病，其中21三体（也称为唐氏综合症）是最常见的形式。约50%的唐氏综合征患者会发生冠心病，其房室管（AVC）缺陷的富集程度约为普通人的1000倍，这种缺陷会破坏心房和心室之间的连接。AVC包含独特的心肌细胞，对瓣膜间隔发育至关重要；然而，21号染色体上导致唐氏综合征相关冠心病的剂量敏感基因的具体组合仍然未知。

通过CRISPRa CROP-seq筛选候选21号染色体冠心病基因（图源自Nature）

CRISPR激活单细胞RNA液滴测序（CROP-seq）筛选心脏发育过程中表达的21号染色体基因显示，HMGN1上调模拟了这种转变，而三体细胞中一个HMGN1等位基因的缺失恢复了正常的基因表达。在21三体小鼠模型中，通过减少Hmgn1剂量，AVC心肌细胞的类似转录转移得以恢复，从而挽救了瓣膜间隔缺损。

这些发现确定HMGN1是唐氏综合征AVC发展和心脏间隔的剂量敏感调节剂。这项研究提供了一个范例，利用同基因系统剖析非整倍体相关发病机制，以在复杂的遗传综合征中定位致病基因。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09593-9