代谢是生物学的重要组成部分，通过RNA的转录和翻译过程实现快速和广泛的重编程。代谢还控制负责可逆RNA修饰的酶的活性，如N6-甲基腺苷（m6A）。m6A是高等真核生物中最常见的信使RNA （mRNA）内部修饰。

m6A具有广泛的作用，已被证明参与RNA稳定性、剪接和翻译的控制，m6A改变的失调与各种发育性疾病以及癌症的发展密切相关。这种化学修饰是由METTL3-METTL14复合物催化的，这是一种S-腺苷蛋氨酸（SAM）依赖的RNA甲基转移酶（MTase）。

脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）作为第一个RNA去甲基化酶的发现，突出了m6A修饰的可逆性和动态性质，这与广泛研究的可逆性DNA和组蛋白修饰相似。代谢在影响表观遗传学和细胞命运决定中起着重要作用。然而，在RNA表观遗传学中，代谢酶和代谢物的某些方面及其调控机制仍不清楚。

蛋氨酸代谢与相关环境营养素的可利用性在RNA表观遗传学中起着至关重要的作用，从而调节多种细胞过程。蛋氨酸在MTase催化的反应中转化为SAM，产生甲基化底物，这些底物在组蛋白、DNA和RNA甲基化中起作用。SAM是蛋氨酸代谢的产物，促进肿瘤细胞中m6A的甲基化。

虽然补充SAM可以挽救蛋氨酸缺乏引起的组蛋白甲基化，但不能完全恢复mRNA m6A的下调。蛋氨酸代谢及其关键代谢基因通过与甲基化相关的表观遗传变化与癌症的发生和转移有关，这突出了以蛋氨酸代谢为靶点进行癌症治疗的潜力。然而，SAM独立机制是否在蛋氨酸代谢基因对mRNA m6A修饰的调控中发挥作用，从而影响肿瘤生物学尚不清楚。

文章模式图（图源自Cell Research）

除了伴随着信号通路的畸变，代谢物的改变也可能是影响生理和病理过程的关键因素。腺苷（ADO）是蛋氨酸循环的代谢物，是一种内源性核苷，既是一种中间代谢物，也是一种细胞外信号分子。主要在细胞内通过AMP的降解或蛋氨酸代谢酶腺苷同型半胱氨酸酶（AHCY）催化S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的可逆水解产生。

然后通过双向核苷转运体将ADO转运到细胞外或通过核苷酸代谢途径释放到细胞外环境中。ADO信号通过ADO受体控制多种生理和病理过程，如睡眠-觉醒调节、血管舒张、癫痫、慢性炎症、纤维化、糖尿病和癌症的发展。然而，细胞内ADO代谢和不依赖受体的ADO信号机制的重要性尚不清楚。

该研究证明了蛋氨酸代谢酶AHCY通过与ADO络合，通过SAM无关的途径特异性调节mRNA甲基化。机制上，AHCY-ADO复合物通过增加AHCY二聚化显著增强AHCY与FTO的直接物理相互作用。

这种相互作用抑制FTO与含有m6A基序的特定RNA分子的结合，这些RNA分子优先结合到FTO Q86位点，从而增加m6A水平，上调ACACA和SCD1等脂肪生成基因，最终促进脂肪酸生物合成，促进肿瘤细胞增殖和肿瘤发生。

总结而言，这项研究如同发现了一条隐藏在经典代谢地图之下的“密道”：蛋氨酸 → 腺苷 → AHCY二聚体 → 抑制FTO → m6A升高 → 脂肪合成 → 肿瘤生长。它不仅深化了对肿瘤代谢依赖的理解，更指出了一个极具前景的、可精确干预的抗癌新靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01213-5