生命的萌芽，始于胚胎与子宫内膜的一场精准奔赴。对于无数渴望孕育的家庭来说，这场发生在细胞间的无声对话，是开启妊娠旅程的核心，一旦信号传递出现丝毫偏差，着床失败便可能成为难以言说的遗憾。近日，发表于Cell Commun Signal的一项重磅研究，终于揭开了这场“对话”背后的核心推手，让我们看清了胚胎成功着床的关键分子机制。

小细胞外囊泡（sEVs），这些细胞分泌的纳米级膜性颗粒，如同生物体内穿梭的“分子快递”，包裹着蛋白质、microRNA等关键生物分子，在细胞间传递信号。它们早已被证实参与免疫调节、肿瘤转移等多种生理病理过程，而在生殖领域，子宫内膜来源的sEVs被推测是胚胎与母体沟通的“信使”，但它们究竟携带了哪些“关键信物”、如何调控着床过程，长期以来都是未解之谜。为此，研究团队聚焦着床期子宫内膜sEVs中的功能蛋白，展开了系统解析。

着床期子宫液sEVs呈现动态蛋白质组变化

研究团队收集了排卵前期和着床期女性的子宫液样本，通过尺寸排阻色谱与超滤法分离纯化子宫液来源sEVs（UF-sEVs），并进行蛋白质组学分析。结果显示，排卵前期和着床期UF-sEVs分别鉴定出2041种和1386种蛋白质，共存在318种差异表达蛋白，其中140种上调、178种下调。

上调蛋白主要参与免疫应答、细胞迁移、细胞黏附及细胞生长等胚胎着床关键生物学过程，下调蛋白则涉及细胞黏附与免疫应答相关通路。这表明，着床期子宫液sEVs的蛋白质组成发生显著动态变化，其携带的差异蛋白为胚胎着床提供了必要的分子支持。

图1 尺寸排阻色谱与超滤法分离的小细胞外囊泡特征

图2 子宫液来源小细胞外囊泡的蛋白质组学分析

Ishikawa细胞sEVs复刻着床期蛋白质组特征

为进一步验证子宫内膜sEVs的功能，研究团队采用激素处理的Ishikawa细胞（人子宫内膜腺癌细胞系，常用于模拟子宫内膜上皮细胞），构建增殖期和着床期细胞模型，并分离对应sEVs进行分析。结果显示，着床期Ishikawa细胞来源sEVs（I-Ishikawa-sEVs）与增殖期sEVs（P-Ishikawa-sEVs）相比，共鉴定出68种差异表达蛋白，其中44种上调、24种下调。

值得注意的是，半乳糖凝集素3在着床期的UF-sEVs和Ishikawa-sEVs中均显著上调，且该蛋白已知与滋养层细胞融合相关，因此被选为核心功能蛋白进行后续验证。

图3 Ishikawa细胞来源小细胞外囊泡的蛋白质组学分析

半乳糖凝集素3是sEVs促进滋养层融合的核心

研究团队通过体外实验证实，重组人半乳糖凝集素3可显著促进幼稚多能干细胞衍生的细胞滋养层（nCTs）融合，融合指数较对照组提升约35%。进一步研究发现，Ishikawa-sEVs中半乳糖凝集素3的浓度显著高于细胞培养上清，荧光显微镜观察也证实nCTs可内化Ishikawa-sEVs。

功能验证显示，I-Ishikawa-sEVs促进nCTs融合的效果显著优于P-Ishikawa-sEVs。当敲低Ishikawa细胞中的半乳糖凝集素3后，其分泌的sEVs对nCTs融合的促进作用明显减弱，这证实半乳糖凝集素3是子宫内膜sEVs驱动滋养层细胞融合的关键功能蛋白。

图4 Ishikawa细胞来源小细胞外囊泡介导的幼稚多能干细胞衍生细胞滋养层融合定量分析

图5 半乳糖凝集素3敲低的Ishikawa细胞来源小细胞外囊泡介导的细胞滋养层融合定量分析

两种递送方式下的机制差异

研究还揭示了半乳糖凝集素3促进滋养层融合的两种不同机制：游离的半乳糖凝集素3通过增加nCTs表面磷脂酰丝氨酸（PS）暴露（凋亡相关信号）促进融合；而sEVs递送的半乳糖凝集素3则通过非PS依赖途径发挥作用，推测可能与激活Wnt/β-连环蛋白信号通路相关。

这一差异表明，sEVs作为蛋白质递送载体，可通过特定机制调控靶细胞功能，为理解胚胎-母体通讯提供了新视角。

总结

本研究首次明确，着床期子宫内膜sEVs可富集半乳糖凝集素3并将其递送至细胞滋养层，促进其融合分化为合体滋养层，这一过程对胚胎着床及胎盘早期发育至关重要。该发现不仅揭示了胚胎-母体相互作用的新分子机制，还为生殖医学领域提供了潜在的诊疗靶点。

对于反复着床失败等生殖障碍患者，未来可通过检测子宫液中半乳糖凝集素3富集的sEVs水平评估子宫内膜容受性，或通过调控该通路改善子宫内膜着床环境。这一研究为辅助生殖技术的优化提供了新方向，有望帮助更多家庭跨越着床难关，拥抱新生命的到来。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ohara T, Horie A, Nakamura M, et al. Galectin-3 in endometrial small extracellular vesicles promotes cytotrophoblast cell fusion during the implantation phase.Cell Commun Signal. 2025;24(1):41. Published 2025 Dec 20. doi:10.1186/s12964-025-02586-1