正常运作的脑细胞需要一个正常运作的系统来清理垃圾并进行回收分类。但当负责这些任务的细胞"清洁机器"——溶酶体——发生故障或不堪重负时，可能会增加患阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经系统疾病的风险。

"溶酶体功能对大脑健康至关重要，溶酶体基因的突变是神经退行性疾病的危险因素，" Wu Tsai Neuro 附属研究员、斯坦福大学工程学院化学工程助理教授兼斯坦福医学院遗传学助理教授 Monther Abu-Remaileh 说。

问题是，科学家们并不完全确定溶酶体如何工作，也不清楚溶酶体出了什么问题会导致神经退行性变——甚至不清楚神经退行性疾病始于哪种细胞类型。可能还有尚未被发现的其他溶酶体疾病。

这种情况可能即将改变。在一项新研究中，由 Knight Initiative for Brain Resilience 的催化剂动量奖支持的研究人员绘制出了首份大脑溶酶体蛋白质图谱，揭示了在不同脑细胞类型中，哪些蛋白质与溶酶体的关系最为密切。研究人员表示，这些数据可以帮助科学家更好地理解溶酶体的功能以及它们故障时会发生什么。

"现在我们知道哪些溶酶体蛋白质在哪些脑细胞类型中富集，" Abu-Remaileh 实验室的研究科学家、新论文的共同第一作者 Ali Ghoochani 说。"这使我们能够更好地理解这些蛋白质的功能，以及它们的功能障碍如何导致阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经系统疾病。"

事实上，这些数据已经带来了新的发现。正如团队在《细胞》杂志上所报告的，他们利用该图谱将一种罕见的神经系统疾病——SLC45A1相关疾病——与溶酶体功能障碍联系起来。而且，通过一个可供他人访问数据的专门网站，这只是一个开始，Abu-Remaileh 说。

稳步推进

这项新研究建立在 Abu-Remaileh 团队早期研究的基础上。当时，他们开始将蛋白质组学（系统性地检查生物体中存在的蛋白质）专门应用于溶酶体。他们意识到，困难在于如何以保留内部化学性质的方式将溶酶体从其他细胞器中分离出来。

在2017年的一篇论文中，Abu-Remaileh 报告了一种名为 LysoIP 的新方法，该方法能够标记溶酶体，从而将其从其他细胞组分中分离出来并独立研究。2022年，他的实验室扩展了该技术，对小鼠进行基因改造，使其溶酶体能自动表达标记。

利用这种称为 LysoTag 的方法，Abu-Remaileh 的实验室发现了特定蛋白质 CLN3 在分解脂质中所起的作用——以及 CLN3 的缺失如何导致巴顿病（一种罕见的儿童疾病，细胞会积累废物，导致癫痫发作、思维和行动障碍，并最终死亡）。

LysoTag 的成功让 Ghoochani、Abu-Remaileh 及其同事们思考：如果他们能更多地了解像 CLN3 这样的蛋白质在大脑中的哪些部位出现最多，他们可能会更多地了解它们的功能和功能障碍。

"我们想在这里做的是利用该技术来观察大脑中不同细胞类型溶酶体的组成，" Abu-Remaileh 说。"我们希望通过这样做，或许能够辨别在哪些细胞类型中的哪些溶酶体是不同遗传性神经退行性疾病中的罪魁祸首。"

弄清楚这一点可以帮助研究人员和医生更好地理解神经退行性变，并可能指向新的治疗方法。

在 Knight Initiative 和斯坦福大学 Sarafan ChEM-H 核代谢组学组的支持下，Ghoochani 及其同事首先扩展了 LysoTag 的功能，将其与一种靶向特定细胞的方法相结合。这样，他们就可以将 LysoTag 添加到特定的细胞类型中，并专门从四种主要脑细胞类型（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）中提取溶酶体蛋白质。在与莱布尼茨衰老研究所的 Julia Heiby 和 Alessandro Ori 合作后，研究人员开发了数据分析工具，以识别哪些蛋白质与来自四种脑细胞类型各自的溶酶体关系最密切。

扩展图谱

有了这些工具，团队构建了他们的图谱：一个包含790种与溶酶体相关（即更可能在溶酶体中发现而非其他地方）的蛋白质目录，以及关于哪些蛋白质更可能在哪些类型的脑细胞中发现的数据。

该图谱为研究人员提供了一个独特的机会，以探索溶酶体蛋白质、编码它们的基因与神经退行性疾病之间的联系。特别是，该团队发现了67种与阿尔茨海默病相关痴呆、帕金森病和溶酶体贮积症相关的溶酶体蛋白质。

进一步分析表明，其中少数蛋白质在某一细胞类型中的表达比其他细胞类型更高——例如，一种与额颞叶痴呆相关的名为 GRN 的蛋白质在小胶质细胞（一种与神经退行性变相关的免疫细胞）中比其他细胞更常见。Ghoochani 和 Abu-Remaileh 表示，这意味着他们有一个独特的机会来研究疾病与溶酶体功能障碍之间的联系。

列表中的另一种蛋白质引起了团队的注意。研究人员知道蛋白质 SLC45A1 有助于糖分跨细胞膜转运，并且该蛋白质的突变会导致伴有神经精神症状的智力障碍——但此前没有人将其与溶酶体或溶酶体功能障碍联系起来。

为了进一步研究，Ghoochani 在培养细胞中进行了一系列测试，寻找溶酶体功能障碍的迹象。确实，他发现 SLC45A1 的缺失会破坏溶酶体降解（分解废物的过程），这使得溶酶体更难清除这些废物。这有力地表明 SLC45A1 相关疾病是一种溶酶体贮积症。

研究人员认为，这一发现仅仅是个开始。Ghoochani 说，有一个项目旨在更好地理解 SLC45A1 在溶酶体中的功能，这可能最终为治疗方法提供信息。

也存在其他可能性。"现在我们有了图谱，有很多具有潜在疾病相关性的蛋白质我们计划进一步研究，" Ghoochani 说。

Abu-Remaileh 说，由于研究人员可以通过网站仔细研究图谱以获取想法，其他实验室也对此前景感到兴奋。"人们已经在使用我们的方法来观察不同细胞类型中的疾病，并且许多实验室正沿着 Ali 的脚步，在疾病模型中对溶酶体进行细胞类型特异性研究。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ali Ghoochani et al, Cell-Type Resolved Protein Atlas of Brain Lysosomes Identifies SLC45A1-Associated Disease as a Lysosomal Disorder, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.012.