哈佛医学院研究人员揭示了一类新型抗病毒药物的关键作用机制。这项发现阐明了对抗单纯疱疹病毒（HSV）耐药株的重要工具，并指出了治疗疱疹病毒及其他DNA病毒的新途径。该研究发表在《细胞》杂志上。

作为布莱根妇女医院的传染病医生，该研究的共同资深作者Jonathan Abraham见过许多免疫功能受损的患者发展为危险的耐药HSV感染。当病毒反复使用同一类抗病毒药物治疗时，就可能产生这种耐药性。

但Abraham同时也是哈佛医学院的微生物学副教授，研究病毒物理结构如何影响感染、疾病和免疫反应——这使他处于研究和解决这一问题的独特位置。

"作为一名临床医生，当药物能够治愈患者的癌症，但患者需要免疫抑制，这使得他们容易受到那些对我们现有最佳药物无反应的病毒感染时，是非常令人沮丧的，"Abraham说。"作为一名研究人员，这激励我尽可能多地了解病毒的工作原理，以便为感染耐药病毒株的患者继续寻找更好的选择。"

一类新型抗病毒药物正在美国进行临床试验，其中一种已在日本获得批准，但这些新兴药物如何发挥作用大多未知。Abraham及其同事试图揭开其中的一些秘密。

Abraham与共同资深作者、哈佛医学院生物化学与分子药理学教授Joseph Loparo合作，利用结构生物学和成像技术的进步，探索新药在结合并灭活HSV生命周期中的一种关键酶时发挥作用的生物物理机制。

Abraham的实验室专注于揭示药物如何锁定病毒蛋白的结构细节，而Loparo的实验室则致力于捕捉结合过程如何阻断病毒蛋白的实时细节。

"这项研究的一个真正优势在于，将抑制剂结合的病毒蛋白的高分辨率原子级图像与病毒蛋白在作用过程中的实时成像结合了起来，"Loparo说。

HSV是一个危险而顽强的病毒对手

HSV可导致水痘、带状疱疹和单核细胞增多症等感染；与癌症、自身免疫性疾病和其他疾病有关；并倾向于终生处于潜伏期。其中，1型HSV（HSV-1）通常以引起唇疱疹而闻名，但也可导致健康成人的严重脑部感染，以及免疫功能低下者的严重疾病。

目前FDA批准用于治疗HSV-1的抗病毒药物主要针对病毒的DNA聚合酶，这是一种复制病毒基因组的蛋白质。然而，已经出现了对这些药物耐药的病毒株。

替代方案已经在路上，包括一类称为解旋酶-引物酶抑制剂（helicase-primase inhibitors, HPI）的药物。这些药物靶向HSV-1的解旋酶-引物酶，这种酶与聚合酶一样，对HSV-1的自我复制至关重要。

HSV-1的解旋酶会解开病毒基因组，沿着DNA移动并"拉开"DNA链的缠绕，将其转化为单链DNA。这暴露了基因组中编码的信息，以便聚合酶进行复制。

同时，HSV-1的引物酶会触发一个RNA分子的产生，作为基因组新副本附着的起点，就像夹克拉链底部的部分，允许拉链头与链齿啮合。HPI干扰这些操作以阻止复制过程。

高分辨率图像

直到现在，还没有研究能够成功揭示HSV酶（如解旋酶-引物酶）的结构。一个原因是它们非常"好动"，不断移动和改变形状。现在，一种有效抑制剂——HPI药物的存在使得科学家能够将酶锁定成单一的静态形式进行成像。Abraham及其同事表示，如果没有它，他们的发现就不可能实现。

该团队使用冷冻电镜，以近原子分辨率观察了当HSV-1解旋酶-引物酶被多种抑制剂结合时的物理结构。

研究人员还使用cryo-EM观察了病毒解旋酶-引物酶在DNA复制过程中如何与病毒聚合酶相互作用。这个更大复合物的结构可能通过揭示潜在药物可以结合并干扰复制的位点的物理和化学特性，有助于识别新的药物靶点。冷冻电镜数据在哈佛医学院的哈佛结构生物学冷冻电镜中心收集。

从快照到动态图像

冷冻电镜图像是详细的快照，精确显示了药物如何与酶互锁并阻止病毒进行自我复制。但为了更详细地了解抑制剂的功能，团队希望看到分子在作用过程中的动态。

为此，研究人员使用一种称为光镊的工具进行了实验。光镊利用来自高度聚焦激光的光子动量来操纵粒子，就像科幻小说中的牵引光束，但规模要小得多。

研究人员使用光镊将一段配备了解旋酶-引物酶的病毒DNA悬浮在两个珠子之间。他们观察了酶的工作过程，然后研究了当他们引入微量的抑制剂药物时会发生什么。该团队能够观察到单个解旋酶分子解开DNA双螺旋的过程，也能看到药物何时阻止了这一过程。

"最新一代的成像工具，如光镊，赋予了科学家前所未有的能力，能够在单分子水平上观察生命过程的运作，"Loparo说。"在这种情况下，我们能够实时看到抑制剂是如何'卡住'解旋酶的'马达'并导致其停滞的。"

研究人员表示，这些新见解激发了希望，他们的工作可以推动抗病毒药物的进一步开发，并持续提供更深层次的知识，使医生们能够在不远的将来驾驭生命机制，为世界各地的人们带来更好的健康。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zishuo Yu et al, Mechanisms of HSV-1 helicase-primase inhibition and replication fork complex assembly, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.041.