免疫检查点抑制剂（ICIs）已改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结局。然而，仍有相当一部分患者（约10%至15%）对ICI治疗无应答，亦未获得长期获益。客观缓解率（ORRs）仍低于50%，且仅有部分患者可实现长期生存。

昼夜节律对免疫细胞的分布与功能具有显著影响。这些节律性振荡已成为免疫应答的关键调节因素，因此可能影响免疫治疗的疗效。超过20项回顾性研究证实，与日间较晚时段相比，在日间较早时段给予ICIs可提高其疗效。

此外，一项包含13项回顾性研究的荟萃分析表明，在日间较早时段接受单药或联合ICI治疗的患者，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）几乎延长了一倍。输注时段的影响在多种肿瘤类型中表现一致，包括肾细胞癌、恶性黑色素瘤等。

外周血淋巴细胞的变化（图片源自Nature Medicine）

仅调整免疫治疗的输注时间即可能提升疗效。然而，回顾性研究的结果易受混杂因素影响，包括患者特征、程序性死亡配体1（PD-L1）状态以及ICI输注剂量强度等方面的不均衡。因此，需要一项前瞻性随机对照试验来验证这一回顾性观察结果。

本文报告一项Ⅲ期随机对照试验（LungTIME-C01）的结果，该试验比较了在日间较早与较晚时段输注一线化疗-免疫联合疗法对晚期NSCLC患者的疗效差异。在本项随机III期LungTIME-C01试验中，210例未经治疗、无驱动基因突变的IIIC–IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1比例随机分配至早期ToD组或晚期ToD组，分组依据为前四个周期抗PD-1药物的给药时间是否早于15:00时。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

中位随访28.7个月后，早期ToD组的中位PFS为11.3个月（95%置信区间（CI）= 9.2–13.4），晚期ToD组为5.7个月（95% CI = 5.2–6.2），对应的疾病进展风险比（HR）为0.40（95% CI = 0.29–0.55；P < 0.001）。早期ToD组的中位OS为28.0个月（95% CI = 无法估计（NE）–NE），晚期ToD组为16.8个月（95% CI = 13.7–19.9），对应的死亡风险比（HR）为0.42（95% CI = 0.29–0.60；P < 0.001）。

治疗相关不良事件与已知安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。两组间免疫相关不良事件无显著差异。在前四个治疗周期内，早期ToD组早晨循环CD8+T细胞数量增加，而晚期ToD组则下降（P < 0.001）。此外，与晚期ToD组相比，早期ToD组中活化型（CD38+HLA-DR+）与耗竭型（TIM-3+PD-1+）CD8+T细胞的比例更高（P < 0.001）。

总之，本研究提示，与晚期ToD治疗相比，早期ToD免疫化学治疗可显著改善PFS和OS，并与增强的抗肿瘤CD8+T细胞特征相关。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-04181-w