树突状细胞（DCs）在稳态状态下有助于维持免疫耐受。

2026年2月12日，纽约大学Boris Reizis团队在Science 在线发表题为“Transcription factor Etv3 controls the tolerogenic function of dendritic cells”的研究论文，该研究发现转录因子 Etv3 主要表达于成熟的 DCs 中，包括组织来源的迁移性 DCs（migDCs），并促进其稳态成熟和 CCR7 依赖性迁移。

全局或 DC 特异性缺失 Etv3 的小鼠表现出 CD25^low调节性 T（Treg）细胞的扩增、常规 T 细胞的自发激活以及多器官 T 细胞浸润。Etv3 缺陷加重了由 TLR7 驱动的系统性红斑狼疮（SLE）样疾病，这支持了人类 ETV3 与 SLE 的遗传关联的报道。Etv3 缺陷的 migDCs 上调了多种共刺激分子，包括 OX40 配体（OX40L/TNFSF4），其阻断部分挽救了 T_reg 细胞的异常。这些结果表明 Etv3 是 DCs 免疫耐受功能的重要调节因子，并暗示其在人类自身免疫性疾病调节中起作用。

树突状细胞（DCs）是免疫系统的哨兵，能够直接识别病原体。在免疫反应过程中，DCs 会经历成熟阶段，在此期间它们会上调趋化因子受体 CCR7 并迁移到局部淋巴结，在那里它们能够启动针对病原体的特异性 T 细胞反应。在未受感染的情况下，DCs 会经历与病原体无关的（稳态）成熟过程，这也会导致它们依赖于 CCR7 的迁移至淋巴结。由此产生的迁移性树突状细胞（migDCs）有助于外周耐受，部分原因是它们能够支持调节性 T（T_reg）细胞的稳态，这些细胞能够限制自身反应性 T 细胞的激活。包括核因子κB（NF-κB）信号通路和胆固醇外排在内的几种常见分子途径促进了树突状细胞介导的免疫耐受。然而，控制树突状细胞成熟和耐受功能的特定转录因子仍不清楚。

利用实验鼠品系，该研究发现 Etv3 主要在树突状细胞（DCs）中表达，其中迁移性树突状细胞（migDCs）中的表达量最高。Etv3 的表达在小鼠和人类的 DC 细胞中均会因成熟而被诱导，并且与人类 DC 培养物中 ETV3 转录水平降低相关的 SLE 相关单核苷酸多态性（SNP）也与之相关。Etv3^−/− 小鼠体内迁移性树突状细胞的比例减少，CCR7 的表达降低，迁移能力减弱，以及迁移性树突状细胞转录特征的诱导能力受损。Etv3^−/− 小鼠还含有比例扩大的调节性 T 细胞，这些细胞中的 T 细胞特异性转录因子 FoxP3 的水平降低，以及细胞因子白细胞介素-2 受体的高亲和力 CD25 亚基水平降低。这些调节性 T 细胞还表现出激活表型，CD25 介导的 Stat5 激活受损，存活能力降低。

Etv3 对 DC 介导的外周耐受的调控作用（图源自Science ）

年龄较大的 Etv3^−/− 小鼠出现了逐渐的 T 细胞激活和多器官炎症。竞争性造血重建和条件性基因靶向表明，树突状细胞的异常是细胞内在的，而 T 细胞的异常是细胞外的，并由 DC 细胞组分中 Etv3 的缺失所驱动。Etv3 缺陷会加剧由 Toll 样受体 7 的激活所引发的类似系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病，而 Toll 样受体 7 是人类和小鼠系统性红斑狼疮的关键驱动因素。Etv3 缺陷的髓样树突状细胞表现出多种异常，包括染色质上 NF-κB 印迹的减少、膜胆固醇的积累以及多种共刺激分子的上调。其中还包括 OX40 配体（OX40L/TNFSF4），这种配体通常由病原体驱动的而非稳态的树突状细胞成熟所诱导。OX40L 的表达已知会诱导 T 细胞活化和 Treg 细胞功能障碍，而在 Etv3 缺陷小鼠中阻断 OX40L 可减少 Treg 细胞的扩增和表型异常。

总之，Etv3 是一种仅针对树突状细胞（DC）的、细胞内在的调节因子，能在稳态状态下调控 DC 的成熟和耐受性功能。它确保了迁移性树突状细胞（migDCs）的最优稳态成熟，这有助于维持调节性 T 细胞（T_reg 细胞）并防止 T 细胞激活和全身性自身免疫反应。Etv3 的缺失会加剧类似系统性红斑狼疮（SLE）的疾病，这解释了 ETV3 与 SLE 的遗传关联，并暗示了异常的 DC 成熟在该疾病中的作用。这些数据描述了 DC 成熟的特定转录调控，并将其功能与外周耐受性联系起来。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads1246