酒精使用障碍和酒精相关性肝病（ALD）是导致死亡和肝移植的主要原因。肠道-肝脏轴在 ALD 的发病机制中起着关键但尚未完全理解的作用，这取决于微生物的移位。肠杯状细胞（GCs）能形成坚固的物理和化学屏障，并且GCs通过激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体 M4（mAChR4，也称为 M₄）来教育免疫系统，从而在激活时形成与 GC 相关的抗原通道（GAP），使固有层抗原呈递细胞能够对腔内抗原进行采样，引发保护性的免疫反应。

2025年8月20日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl团队在Nature 在线发表题为“mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity”的研究论文，该研究表明，在人类和小鼠中长期饮酒会下调小肠 mAChR4 的表达，并减少 GAP 的形成，从而破坏抗微生物免疫。

特定的 IEC激活会引发 IL6ST的表达，并能阻止乙醇引发的肝脏疾病（图源自Nature ）

当激活肠道白细胞介素-6 信号转导器（IL6ST，也称为糖蛋白 130；gp130）时，这种现象得以逆转，恢复了 mAChR4 的表达和 GAP 的形成，从而能够诱导下游的 3 型固有淋巴细胞衍生的 IL-22 和抗微生物 REG3 蛋白。这抑制了肠道细菌向肝脏的移位，从而赋予了对 ALD 的抵抗力。由特定的 GC mAChR4 激活引起的 GAP 诱导对于预防乙醇诱导的脂肪性肝炎是必不可少且充分的。这些结果为采用 mAChR4 或 IL6ST 激动剂的治疗方法奠定了基础，该方法旨在促进 GAP 的形成，并通过抑制微生物移位来预防 ALD。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09395-z