癌细胞在无需进一步发生 DNA 突变的情况下转变成新表型的能力，如今已被广泛认识到会极大地影响肿瘤的特性。这种可塑性在黑色素瘤中早已被观察到，在早期研究中发现了与特定基因病变无关的转录组和表型状态。最近的证据表明，大多数肿瘤包含数量多样但可重复的转录状态。

肿瘤细胞在不同状态之间的转换程度是一个有待研究的领域，并且有人提出可能受到肿瘤微环境（TME）发出的信号的调节。这种信号的识别具有临床意义，因为它们可能使表浅的黑色素瘤转化为侵袭性和耐药性的肿瘤。

表型转换是一种细胞的可塑性表现形式，在此过程中癌细胞能够可逆地在两种截然相反的状态之间转换：增殖状态与侵袭状态。尽管长期以来人们一直认为这种转换是由外部刺激触发的，但这些刺激的具体性质仍不清楚。

2025年8月27日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Richard M. White团队在Nature在线发表题为Mechanical confinement governs phenotypic plasticity in melanoma的研究论文，该研究证明机械约束通过染色质重塑来介导表型转换。该研究利用斑马鱼黑色素瘤模型以及人类样本，对肿瘤与周围微环境交界处的肿瘤细胞进行了分析。对交界处细胞的形态分析显示其细胞核呈椭圆形，这暗示着受到相邻组织的机械约束。

文章模式图（图源自Nature）

空间和单细胞转录组学研究表明，交界处的细胞采用了神经细胞侵袭的基因程序，包括获得了在迁移过程中保护细胞核的乙酰化微管笼。该研究确定了 DNA 弯曲蛋白HMGB2为机械约束诱导的神经状态的介导因子。HMGB2 在受限细胞中表达水平升高，定量模型显示，这种受限状态会延长 HMGB2 与染色体的接触时间，从而导致染色体结构发生变化，有利于形成神经元表型。

对 HMGB2 的基因破坏实验表明，它调节着增殖状态和侵袭状态之间的平衡，在这种情况下，受限的高 HMGB2 表达的肿瘤细胞增殖能力较弱，但抗药性更强。总之，该研究结果表明，机械微环境是驱动黑色素瘤表型转换的一种机制。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09445-6