Autophagy：浙江大学蒋微琴等发现抗癌药的隐藏“超能力”，瑞戈非尼可“吃掉”肿瘤保护伞PD-L1，强力增效免疫治疗

2026-02-28 09:27
来源：100医药网
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尽管程序性细胞死亡蛋白1（PDCD1/PD-1）及其配体CD274（PD-L1）的免疫检查点阻断疗法在多种癌症中取得了临床成功，但其在结直肠癌（CRC）中的疗效仍然有限。

2026年2月17日, 浙江大学蒋微琴，张红河和来茂德共同通讯在Autophagy 在线发表题为Regorafenib enhances anti-PDCD1/PD-1 therapeutic efficacy in colorectal cancer by promoting SQSTM1/p62-mediated CD274/PD-L1 degradation的研究论文。该研究报道，无论是在临床观察还是临床前模型中，酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼与PDCD1阻断联合应用均能增强结直肠癌的抗肿瘤免疫应答。

从机制上讲，瑞戈非尼作为一种分子胶，直接促进了CD274与选择性自噬受体SQSTM1/p62之间的相互作用，从而导致SQSTM1介导的CD274自噬性降解，并恢复T细胞介导的细胞毒性。总之，这些发现揭示了瑞戈非尼在调节肿瘤免疫逃逸中一个先前未被认识的作用，并为其与PDCD1抑制剂联合用于结直肠癌治疗提供了机制依据。

免疫检查点阻断疗法已成为临床肿瘤学的重要治疗手段。尽管抗程序性细胞死亡蛋白1（PDCD1/PD-1）药物在具有特定分子特征的肿瘤中展现出良好的治疗前景，但针对PDCD1及其配体CD274分子（CD274/PD-L1）抑制剂的客观缓解率（ORRs）在各类实体肿瘤中差异显著且普遍较低。

在结直肠癌（CRC）中，PDCD1抑制剂（PDCD1i）单药治疗的临床获益有限，尤其是在错配修复功能完整（pMMR）和微卫星稳定（MSS）亚型中抗肿瘤活性极低，而这两种亚型占据了绝大多数结直肠癌病例。此外，肿瘤中CD274的上调是促进免疫逃逸的关键耐药机制。这些局限性凸显了在结直肠癌领域迫切需要探索替代治疗策略。

因此，多种联合治疗策略已被广泛研究，包括将免疫疗法与化学治疗、放射治疗、靶向治疗、抗血管生成药物以及肠道菌群调节相结合。其中，免疫疗法联合抗血管生成药物已成为增强实体肿瘤免疫治疗疗效的有效策略。特别是瑞戈非尼，已有报道表明其可增强免疫应答。

作为一种口服小分子多激酶抑制剂（TKI），瑞戈非尼靶向血管生成相关受体酪氨酸激酶（FLT1/VEGFR1、KDR/VEGFR2、FLT4/VEGFR3、TEK/TIE2）、基质相关受体酪氨酸激酶（PDGFRB/PDGFR-β、FGFR）以及致癌性受体酪氨酸激酶（KIT、RET、RAF1）。

瑞戈非尼是首个在两项随机III期临床试验（CORRECT和CONCUR）中被证实能够改善经治转移性结直肠癌（mCRC）患者总生存期的TKI药物，并因此获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于mCRC的三线治疗。临床证据表明，瑞戈非尼联合PDCD1阻断疗法在mCRC患者中，尤其是MSS亚型患者中，显示出治疗潜力，其疗效优于抗PDCD1单药治疗。

然而，瑞戈非尼在结直肠癌中增强抗PDCD1及CD274免疫疗法疗效的确切分子机制尚不明确。多数研究集中于其对肿瘤微环境（TME）的影响，包括血管生成和免疫细胞调节。然而，瑞戈非尼是否通过调节肿瘤细胞内在的CD274表达来增强抗PDCD1疗法，仍有待进一步探索。

模式机理图（图片源自Autophagy）

本研究不仅通过回顾性临床分析进一步证实了瑞戈非尼在结直肠癌中对PDCD1i免疫疗法的增强作用，还首次证明瑞戈非尼可作为分子胶促进CD274与自噬受体SQSTM1/p62的相互作用，从而通过自噬-溶酶体途径导致CD274降解。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2629288