调节性 T 细胞（Treg细胞）的扩增和增强作用为实现免疫耐受以及控制各类疾病中过度活跃的免疫反应提供了一种极具吸引力的策略。目前用于扩增和改善 Treg细胞功能的治疗方法主要依赖于基于蛋白质的生物制剂，例如重组白介素 - 2（IL - 2）；相比之下，能够通过增强功能性稳定性、提高特异性和改善安全性来扩增 Treg细胞的肽基干预措施仍未得到充分探索。

该封面展示了六肽 DLST-6P（橙红色）优先与调节性 T 细胞（Treg细胞）结合（前景为蓝色）。使用深度学习模型确定 DLST-6P 是一种能够扩增并增强小鼠 Treg细胞功能的肽。通过激活哺乳动物 Ste20 样激酶 1（MST1），DLST-6P 促进了主 Treg转录因子 FOXP3 的稳定，并使细胞对白细胞介素-2（IL-2；粉色分子）更加敏感。

这两种机制强化了 Treg细胞的特性，为促进免疫耐受提供了一种潜在策略。事实上，当与低剂量 IL-2 同时使用时，DLST-6P 治疗缓解了小鼠的结肠炎、牙周炎和移植物抗宿主病模型。最后，DLST-6P 同样稳定并扩增了人类 Treg细胞，支持了这种六肽的进一步应用（图源自Science Translational Medicine）

该研究利用深度学习模型发现了一种六肽（DLST - 6P），它能够优先扩增人类和小鼠的 Treg细胞，并保持其稳定性。在多种自身免疫和炎症性疾病（包括人类化小鼠移植排斥疾病模型）中进行测试时，DLST - 6P 作为单一疗法以及与低剂量 IL - 2 联合使用均显示出治疗效果。从机制上讲，DLST - 6P 通过促进同源二聚体形成直接靶向并激活哺乳动物 Ste20 样激酶 1（MST1）。

一个深度学习流程识别并优化了 DLST-6P 为一种能增强调节性 T 细胞活性的寡肽（图源自Science Translational Medicine）

在通过 DLST-6P 处理后，MST1 使主 T 细胞调节因子叉头框蛋白 P3（FOXP3）在丝氨酸 390 位点发生磷酸化。这促进了 FOXP3 与乙酰转移酶 tat 相互作用蛋白 60 的结合，从而导致 FOXP3 的乙酰化增强和蛋白质稳定化。

同时，该研究观察到 DLST-6P 介导的 MST1 激活减轻了细胞因子抑制信号通路对 T 细胞 IL-2 信号传导的抑制作用，从而使细胞对 IL-2 刺激更加敏感。总之，这些发现揭示了一种双重机制程序，通过这种药理学激活 MST1 可以促进 T 细胞调节细胞的扩增和稳定性，并突显了 DLST-6P 作为基于肽的免疫调节剂在治疗自身免疫和炎症性疾病方面的应用潜力。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0672