目前，全球代谢相关脂肪性肝病（MASLD，以下简称脂肪肝）的患病率已超过30%，也就是说每三个成年人里就有一个可能患有脂肪肝。与此同时，全球60岁以上人群中，10%至27%存在肌少症问题。更令人担忧的是，中国人群中脂肪肝患病率已达29.2%，肌少症的患病率也随人口老龄化逐年攀升，这两种疾病经常同时出现，有研究显示，肌少症患者发生脂肪肝的风险增加了两倍以上，而脂肪肝患者的全因死亡风险也因合并肌少症而飙升59%。

以往医学界常常将这两种疾病视为独立的代谢问题分别处理—肝科医生管肝，骨科医生管骨，各治各的。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical and Translational Hepatology上题为“Bidirectional Regulation between Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease and Sarcopenia via Liver-muscle Crosstalk”的研究报告中，来自上海交通大学医学院附属新华医院等机构的科学家们利用一系列精妙的实验证明，脂肪肝和肌少症根本不是"井水不犯河水"的邻居，而是通过肝脏和肌肉之间的"热线电话"时刻保持联系、互相影响的"难兄难弟"。

这项研究首次系统揭示了脂肪肝与肌少症之间的"双向因果"关系。过去我们只知道这两种病经常一起出现，但不清楚到底是谁先招惹谁，是脂肪肝导致了肌肉流失还是肌肉少了让肝脏更容易堆积脂肪？这个问题关系到临床治疗策略的选择，如果只是脂肪肝导致肌少症，那么治疗重点应该是保肝。反之如果是肌少症诱发脂肪肝，那就该优先增肌；答案很可能是"两者皆是"。

为了解开这个谜团，研究人员设计了一套堪称"侦探级"的实验方案，他们首先采用了一种名为"孟德尔随机化"的遗传学分析方法，利用大规模人群的基因组数据来推断因果关系。这种方法的妙处在于基因是随机分配的，不受生活方式、饮食习惯等混杂因素干扰，因此得出的因果推论比普通流行病学观察更加可靠。研究者分析了超过77万欧洲人群的基因数据，结果发现：肌肉量较少、握力较弱、步行速度较慢的人，患脂肪肝的风险显著更高。这意味着，肌少症确实会增加脂肪肝的发病风险。

光有人类遗传学证据还不够，研究人员继续在动物实验中寻找真相，他们先后建立了四种小鼠模型：肉毒毒素注射诱导的局部肌肉萎缩模型、STZ注射加高脂饮食诱导的STAM模型、高脂饮食诱导的营养性脂肪肝模型以及ob/ob基因肥胖模型；这些模型就像四个不同的实验场景，从不同角度验证肝脏和肌肉之间的"通话"内容。

在肉毒毒素诱导的肌少症模型中，研究者给小鼠后腿肌肉注射了肉毒毒素，这种毒素能阻断神经肌肉接头，导致局部肌肉萎缩。两周后，这些小鼠再接受高脂蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导脂肪肝。结果发现，与单纯脂肪肝小鼠相比，同时存在肌少症的小鼠肝脏脂肪堆积更严重，炎症反应更明显甚至出现了早期肝纤维化，这就表明，肌肉萎缩确实会让肝脏变得更脆弱。

反过来，在高脂饮食诱导的脂肪肝模型中，研究者发现这些小鼠不仅肝脏出了问题，肌肉也出现了明显萎缩；它们的握力下降，肌肉纤维横截面积减小，肌肉中还出现了不该有的脂肪沉积。更关键的是，脂肪肝越严重，肌肉萎缩也越明显，两者呈显著负相关，这就说明，肝脏的病变确实会反过来伤害肌肉。

为了搞清楚肝脏和肌肉之间究竟靠什么"通话"，研究人员对小鼠的肝脏和肌肉组织进行了转录组测序，这种技术可以同时检测成千上万个基因的表达变化，就像偷听细胞之间的所有对话内容。结果发现，在肌少症小鼠的肝脏中，与脂肪酸摄取相关的基因（如CD36）表达上调，而与脂肪酸氧化相关的基因表达下调，这就解释了为什么肌肉萎缩会导致肝脏脂肪堆积。同时，肌肉组织中与炎症相关的信号通路被激活，提示肌肉萎缩时释放的某些"求救信号"可能影响了肝脏。

通过生物信息学分析，研究者锁定了一个关键的信号分子—趋化因子配体2（CCL2），在肌少症小鼠的肌肉组织中，CCL2的表达显著升高，血清中CCL2的含量也明显增加。为了验证CCL2是否真的能导致肝脏脂肪堆积，研究者在体外培养的肝细胞中加入重组CCL2蛋白，结果发现肝细胞内的甘油三酯含量显著升高，这就表明，萎缩的肌肉分泌的CCL2确实是肝脏脂肪堆积的"元凶"之一。

反过来，研究者又在脂肪肝小鼠的肝脏中寻找可能伤害肌肉的信号分子。他们发现，肾上腺髓质素（ADM）在脂肪肝小鼠的肝脏中高表达，血清ADM水平也显著升高。当用高浓度的游离脂肪酸处理肝细胞，使其产生脂肪堆积后，这些肝细胞分泌的ADM明显增多。将这些条件培养基加到肌肉细胞上，肌肉细胞出现明显萎缩；而直接给肌肉细胞添加重组ADM蛋白，同样能诱导肌肉萎缩。这说明，脂肪肝通过分泌ADM，直接伤害了肌肉。

BTX-A诱导的肌肉萎缩对MASLD的影响

至此，一个完整的"肝-肌对话"机制浮出水面：肌肉萎缩时分泌的CCL2进入血液循环，作用于肝脏，促进脂肪堆积和炎症反应，加重脂肪肝；而脂肪肝时分泌的ADM反过来作用于肌肉，诱导肌肉萎缩，形成恶性循环。这两个关键信号分子就像肝脏和肌肉之间的"信使"，传递着彼此的痛苦，也让疾病不断加重。

这项研究不仅从人群遗传学角度证实了脂肪肝和肌少症的双向因果关系，还通过多种动物模型和细胞实验找到了背后的具体机制。更重要的是，其揭示了CCL2和ADM这两个关键的信号分子，为未来的药物干预提供了潜在靶点。试想一下，如果能阻断CCL2或ADM的信号传递，是不是就能打破这个恶性循环，同时治疗脂肪肝和肌少症？研究者表示，目前的动物模型还不能完全模拟人类脂肪肝和肌少症的慢性发展过程，CCL2和ADM的在体功能以及它们下游信号通路的相互作用还需要进一步研究。

此外，这些从小鼠身上发现的机制是否完全适用于人类也需要更多临床证据来验证。但无论如何，这项研究为临床医生提供了一个重要启示：面对同时存在脂肪肝和肌少症的患者，不能再"头痛医头、脚痛医脚"，而应该把两者作为一个整体来考虑治疗方案。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yeyu Song,Yameng Liu,Jie Jiang, et al. Bidirectional Regulation between Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease and Sarcopenia via Liver-muscle Crosstalk. Journal of Clinical and Translational Hepatology(2026). DOI:10.14218/jcth.2025.00538.