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Cancer Res：哈尔滨医科大学孙备/李乐共破解糖尿病“喂养”胰腺癌的毒链，胆固醇驱动中性粒细胞“撒网”，构建促癌“天罗地网”
- 2026-03-02 09:27
- 来源：100医药网
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合并糖尿病（DM）的胰腺导管腺癌（PDAC）患者表现出较差的临床结局。癌细胞与免疫隔室的代谢重编程在塑造PDAC的抗肿瘤免疫应答中起着关键作用。DM诱导的代谢改变可能破坏免疫细胞与肿瘤相关免疫因子之间复杂的交互作用，从而对PDAC进展产生重要影响。
2026年2月9日, 哈尔滨医科大学孙备和李乐共同通讯在Cancer Research在线发表题为Spatial Multi-omics Analyses Reveal Diabetes Promotes Pancreatic Cancer Progression by Stimulating Cholesterol-Induced Neutrophil Extracellular Trap Formation的研究论文。
该研究通过一项整合性的空间分辨多组学分析，探讨了PDAC肿瘤微环境内DM相关的细胞特异性代谢重塑。DM影响了肿瘤细胞与免疫细胞之间的交互作用，从而在人类和小鼠中加速了PDAC的生长。合并DM的PDAC患者表现出更高的肿瘤分期、更差的分化程度以及更差的临床结局。
空间代谢与转录谱分析揭示，SREBP2依赖的胆固醇生物合成加剧了PDAC进展。增加的胆固醇生物合成通过刺激CXCL1-CXCR1/CXCR2信号轴，促进了中性粒细胞募集并加速了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，最终推动了PDAC生长。
在糖尿病小鼠模型中，抑制SREBP2、药物阻断CXCL1或干扰NETs均能显著抑制PDAC生长。综上，这些多组学分析与后续机制研究构成了一套整合性研究策略，阐明了糖尿病通过重塑肿瘤免疫微环境促进PDAC发展的代谢机制，并为合并DM的PDAC提示了一种潜在的治疗策略。
胰腺导管腺癌（PDAC）的全球负担在过去几十年中持续增加，但其五年生存率仍处于极低水平。糖尿病（DM）是一种常见的内分泌疾病，其特征是由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗导致的高血糖。已有研究证实糖尿病与包括胰腺癌、结肠癌和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤风险升高相关。
新发糖尿病是胰腺癌的早期表现，高达80%的胰腺癌患者在确诊时表现出新发糖尿病或糖耐量受损。临床与流行病学证据进一步表明，长期存在的糖尿病是PDAC患者肿瘤更具侵袭性及预后更差的重要风险因素，然而这一关联背后的机制尚不明确。
代谢重编程是癌症的核心特征之一，肿瘤微环境（TME）内的代谢交互作用通过重塑癌细胞与免疫细胞的代谢活动，影响肿瘤的生长与转移。TME的细胞组成具有高度异质性，解析肿瘤内的代谢多样性有助于揭示驱动癌症进展、免疫逃逸及治疗抵抗的代谢脆弱性。
空间代谢组学（SM）技术能够对内源性代谢物进行空间分布上的直接可视化与定量分析，从而增进作者对癌症代谢以及癌细胞、癌症相关成纤维细胞与免疫细胞群体之间交互作用的理解。空间转录组（ST）测序技术能够在保留组织结构与细胞群体的前提下定位基因表达，已成为研究组织异质性的有力工具。
将ST与SM整合，可定位TME内的代谢细胞状态，从而更深入地理解促成PDAC发展的复杂分子与代谢改变。
DM通过增加肿瘤来源的胆固醇促进PDAC的进展（图片源自Cancer Research）
本研究通过整合空间转录组与代谢组分析，揭示了糖尿病与PDAC进展之间的潜在联系，其机制可能涉及SREBP2依赖性胆固醇生物合成途径的激活。糖尿病增强了SREBP2活性并上调胆固醇生物合成通路，导致癌细胞中胆固醇积聚。
胆固醇水平的上调通过CXCL1-CXCR1/CXCR2轴驱动细胞外陷阱形成（NETosis），从而在糖尿病条件下支持PDAC的生长。作者的研究描绘了PDAC在糖尿病背景下的代谢与免疫特征，并揭示了癌细胞与中性粒细胞之间复杂的交互作用，这为探索糖尿病背景下PDAC的潜在治疗策略提供了新的见解。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2854
