癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球约影响6500万人，其特征为无明确诱因的反复性癫痫发作。癫痫发作源于大脑突然、同步的异常电活动，可分为全面性和局灶性两类，症状范围从短暂的意识丧失到伴有抽搐的意识完全丧失。尽管已有抗癫痫药物，但许多患者仍存在耐药性，这凸显了改进机制理解和开发新疗法的必要性。

动物模型对此至关重要；然而，虽然最大电休克（MES）和化学致惊厥模型（戊四氮、荷包牡丹碱、印防己毒素）提供了有价值的信息，但它们未能完全模拟人类癫痫的自发性和慢性特征。

癫痫发生是一个由遗传易感性或后天损伤引发的慢性、进行性过程，但其机制仍未完全阐明。人们日益认识到癫痫是一种涉及神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞协同功能障碍的网络性疾病。神经元过度兴奋或抑制功能受损会触发癫痫发作。活化的小胶质细胞释放白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，这些因子可增强兴奋性、降低惊厥阈值、促进突触重塑并驱动反应性星形胶质细胞增生。

星形胶质细胞通常通过缓冲谷氨酸和钾离子来维持稳态；这些功能的破坏会加剧过度兴奋。综上，失调的神经元-小胶质细胞-星形胶质细胞交互作用促进了神经环路重组和持续性癫痫发作。因此，靶向神经-胶质交互作用是一个有前景的治疗方向，尽管其可操作的分子靶点仍有待明确。

癫痫与神经炎症的关联日益密切，后者可驱动疾病的起始和进展。癫痫发作会诱导产生IL-1β、TNF-α和白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞来放大神经元兴奋性。活化的胶质细胞可进一步损害血脑屏障完整性和离子通道功能。这些观察结果为抗炎策略作为预防或减轻癫痫发生的潜在方法提供了支持。

Mic19缺失诱导脑内mtDNA泄漏（图片源自PNAS）

cGAS–STING通路是驱动I型干扰素和炎症反应的核心胞质DNA感知轴。在线粒体应激下，泄漏至胞质的线粒体DNA（mtDNA）激活cGAS，产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP），进而触发STING及其下游的IRF3和NF-κB信号传导。异常的mtDNA-cGAS–STING激活与多种炎症性疾病相关，但其在癫痫中的作用尚不清楚，提示该通路可能是炎症驱动癫痫发生过程中的一个潜在治疗靶点。

能量稳态受损是癫痫发病机制的一个因素。由于神经元对三磷酸腺苷（ATP）需求极高，它们对线粒体损伤特别敏感，后者会增加活性氧（ROS）水平、损害能量产生并促进神经元损伤。与此一致的是，癫痫发作常见于Leigh病、MELAS和MERRF等与mtDNA相关的疾病中。然而，线粒体损伤与癫痫发生之间的机制联系仍未完全阐明。

线粒体嵴和嵴连接对于线粒体结构和功能至关重要，其中嵴连接充当扩散屏障。MICOS（线粒体接触位点和嵴组织系统）复合体对形成嵴连接至关重要，在进化上高度保守，由八个亚基组成：Mic60、Mic27、Mic25、Mic26、Mic19、Mic14、Mic13和Mic10。

MICOS失调与癫痫、糖尿病、心肌病和帕金森病等疾病相关。Mic19通过Sam50–Mic19–Mic60轴维持嵴结构，其缺失会减少嵴连接。尽管其重要性，MICOS的体内功能和机制仍知之甚少。

D-丝氨酸是一种内源性氨基酸，在星形胶质细胞-神经元通讯中起关键作用。它由丝氨酸消旋酶（SR）从L-丝氨酸合成，主要在神经元中，也在星形胶质细胞中；在星形胶质细胞中，糖酵解通量通过甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）的交互作用抑制其产生。

D-丝氨酸与甘氨酸共同作为强效的NMDA受体共激动剂，在兴奋性神经传递和癫痫发作发展中起关键作用。D-丝氨酸失调与癫痫及其他神经系统疾病相关。然而，大脑中D-丝氨酸代谢的调控机制在很大程度上仍不清楚。

本研究显示，脑特异性Mic19敲除（BKO）会诱导自发性、严重的癫痫，并增强神经元-小胶质细胞-星形胶质细胞的交互作用。Mic19缺失触发p-MLKL介导的mtDNA释放，激活小胶质细胞的cGAS–STING信号通路并导致慢性神经炎症。Mic19 BKO还增加了大脑葡萄糖代谢和D-丝氨酸水平。

使用H-151抑制STING可减轻癫痫发作，这定义了一条线粒体-免疫-代谢轴，并突显了神经-胶质代谢偶联作为耐药性癫痫治疗靶点的潜力。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2522313123