Cell子刊：朱墨桃/杨尹默巧用异源自噬，瘤内益生菌新抗原唤醒CD4 T细胞狙击胰腺癌

2026-03-11 17:27
来源：100医药网
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虽然胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤含有独特的细胞内细菌，但利用它们并克服免疫治疗耐药性的治疗策略仍然难以捉摸。

2026年3月6日，国家纳米中心朱墨桃、北京大学杨尹默共同通讯在Cell Host &Microbe（IF=18.7）在线发表题为Leveraging intratumoral probiotics for pancreatic cancer immunotherapy via xenophagy的研究论文。该研究利用肿瘤内益生菌通过异种吞噬实现了胰腺癌免疫治疗。

该研究发现，雷帕霉素诱导的异源自噬促进长双歧杆菌降解并产生可被MHC II呈递的益生菌新抗原，驱动CD4+T细胞介导的抗肿瘤免疫，为低免疫原性肿瘤提供新的免疫治疗路径。长双歧杆菌能够侵入并长期定植胰腺癌细胞，在低氧肿瘤环境中表现出显著肿瘤靶向能力。

肿瘤细胞的异源自噬增强对长双歧杆菌的降解并上调MHC II表达，显著促进CD4+及IFN-γ+T细胞浸润；CD4+T细胞耗竭完全消除抗肿瘤效应。筛选得到12个免疫原性长双歧杆菌肽段构建新抗原疫苗，与XenoPro（雷帕霉素+长双歧杆菌）联用在胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤模型中进一步抑制肿瘤并延长生存。

癌症免疫疗法，如免疫检查点抑制剂(ICIs)和癌症疫苗疗法，在治疗各种恶性肿瘤中表现出相当大的疗效，特别是那些具有富含癌症衍生表位的高免疫原性表型的肿瘤。然而，胰腺导管腺癌(PDAC)通常缺乏突变衍生的新抗原，主要组织相容性复合体I类(MHC类)分子的表达减少，其特点是免疫抑制肿瘤微环境，使其经常对免疫疗法产生耐药性。

有趣的是，新出现的研究表明，肿瘤，包括PDAC、含有肿瘤类型特异性细胞内细菌，可作为免疫治疗新抗原的替代来源。值得注意的是，一项针对PDAC患者的病例对照研究发现，肿瘤内细菌载量较高与预后改善和生存期延长相关，这表明某些细菌菌株可能为增强当前治疗策略提供有益因素。

肿瘤驻留细菌主要存在于细胞内，根据细菌种类以及肿瘤和免疫系统的具体情况，发挥肿瘤促进或肿瘤抑制作用。临床前研究表明，来自肿瘤内细菌的细菌表位可以引发针对肿瘤细胞的T细胞反应。然而，细菌自我防御机制，如抑制自噬，会限制细菌来源的新抗原的有效呈递，而这依赖于细菌的有效降解。

机理模式图（图源自Cell Host & Microbe）

在这项研究中，研究人员探索了一种原位疫苗接种策略，使用PDAC定殖的益生菌长双歧杆菌(B. longum)作为新抗原供体，通过雷帕霉素诱导的异种吞噬来增强免疫原性。雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂，在低剂量下足以诱导自噬，同时将免疫抑制作用降至最低。这种异种吞噬介导的益生菌疗法称为XenoPro，通过增强MHC II类限制性新抗原的产生和CD4+ T细胞介导的肿瘤杀伤来触发抗肿瘤免疫。

通过鉴定II类呈递的长双歧杆菌衍生的新抗原，开发了一种治疗性疫苗(Vax ),该疫苗在引发针对PDAC、结肠直肠和黑色素瘤肿瘤的抗肿瘤免疫方面表现出强大的功效。此外，通过异种吞噬，经口服或静脉内(i.v .)途径施用的长双歧杆菌提高了ICIs的功效。这一策略为未来针对低免疫原性和ICI难治性癌症的免疫疗法奠定了坚实的基础。

参考消息：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(26)00078-8