Cell Death & Differ：扩张型心肌病如何走向心衰？哈尔滨医科大学杨宝峰等团队发现心脏支架蛋白GIPC1缺失，引发致命铁死亡

2026-03-12 15:27
来源：100医药网
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扩张型心肌病（DCM）是全球范围内最为常见的心肌病。尽管铁死亡已被证实参与心脏病理过程，但其在DCM中的调控机制尚不明确。

2026年3月5日，哈尔滨医科大学杨宝峰，Yu Liu，Dan Zhao和Bin Wang共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为GIPC1 governed ferroptosis by regulating DECR1-modulating lipid homeostasis during dilated cardiomyopathy (DCM)的研究论文。

该研究发现在DCM患者及多柔比星（DOX）诱导的DCM模型的心脏组织中，支架蛋白GIPC1（GAIP/RGS19相互作用蛋白）的表达显著下调。整合蛋白质组学与脂质组学分析表明，心脏特异性敲除GIPC1会破坏线粒体脂肪酸代谢，增加含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs）丰度，最终促进心肌细胞铁死亡。体外与体内实验均证实，GIPC1缺失会加剧DOX诱导的心肌病中的铁死亡和心功能障碍，而过表达GIPC1则能提供保护作用，抵抗DOX诱导的铁死亡。

机制上，免疫共沉淀-质谱联用（Co-IP/MS）与分子对接分析显示，GIPC1通过其PDZ结构域与线粒体2,4-二烯酰辅酶A还原酶（DECR1）相互作用。表面等离子体共振（SPR）分析进一步证实了GIPC1与DECR1之间存在高亲和力的直接结合（KD = 16.3 nM）。Co-IP及免疫荧光（IF）实验表明，GIPC1促进了DECR1依赖肌动蛋白的线粒体核转位，从而维持氧化还原稳态并抑制铁死亡。与此一致的是，过表达DECR1可通过平衡氧化还原稳态来挽救GIPC1缺失所诱导的铁死亡。

综上所述，本研究结果表明，GIPC1通过促进DECR1的线粒体核转位及重塑脂质稳态，降低了心肌细胞对铁死亡的易感性，这提示GIPC1/DECR1轴是治疗DCM的一个潜在策略。

扩张型心肌病（DCM）是全球范围内最常见的心肌病类型，通常表现为心力衰竭、心律失常甚至心源性猝死。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，已被证实与多种心脏疾病的发病机制相关。然而，DCM中心肌细胞铁死亡的分子机制仍未完全阐明。

GIPC1（GAIP/RGS19相互作用蛋白）作为一种支架蛋白，主要通过其PDZ结构域介导的蛋白质交互作用，在癌症、神经系统疾病和心血管疾病中发挥关键作用。小鼠心脏特异性敲除GIPC1会导致心肌肥厚和纤维化，这主要归因于β1-肾上腺素能受体蛋白稳定性的降低。

此外，Hu等人报道，GIPC1的PDZ结构域可直接与β1-肾上腺素能受体C端的ESKV基序相互作用，从而在人心脏中激活ERK1/2通路。Sánchez等人发现，转化生长因子β受体III（TGFβR3）与GIPC1之间的交互作用对于调控冠状动脉发育过程中心外膜细胞的增殖和侵袭至关重要。另外，Sun等人证实，辛伐他汀通过上调TGFβR3/GIPC1交互作用并抑制ERK1/2/JNK通路，从而预防心肌梗死诱导的纤维化并改善心功能。尽管取得了这些进展，GIPC1在DCM中的调控功能及其治疗潜力仍有待探索。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂（PL）过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡过程，受氧化还原稳态、铁代谢、线粒体损伤以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）/谷胱甘肽（GSH）轴功能受损的调控。过氧化的主要底物是sn2位点含有多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂。

新近证据表明，线粒体2,4-二烯酰辅酶A还原酶（DECR1）作为PUFAs β-氧化的限速酶，是多种癌症中铁死亡的关键调控因子。然而，目前对DECR1在心脏疾病中作用的认识仍局限于其在脂肪酸β-氧化（FAO）和线粒体生物合成中的功能。

Duan等人报道，骨形态发生蛋白9可上调线粒体DECR1的表达，从而增强心脏线粒体能量代谢并减轻心肌梗死诱导的损伤。另一项研究表明，靶向DECR1可通过PDK4/HDAC3轴抑制FAO，从而改善糖尿病心肌病。然而，DECR1在心脏疾病发生发展过程中调控铁死亡的作用尚未见报道。

本研究证实，GIPC1通过促进DECR1的线粒体核转位来调节脂质稳态，从而在DCM中保护心肌细胞免于铁死亡。作者的发现揭示了GIPC1在调控DCM脂质代谢中一个先前未被认识的作用，并提示靶向GIPC1/DECR1交互作用可能成为缓解DCM进展的一种有前景的治疗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01679-9