PNAS：熊志奇等团队发现CDKL5通过液-液相分离组织突触后致密区，驱动树突棘结构重塑

2026-03-18 10:27
来源：100医药网
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活动依赖性突触重塑对于神经环路可塑性至关重要，该过程由突触后致密区（PSD）内的中心组织者（如支架蛋白PSD95）所协调。然而，驱动这一过程的分子机制尚未完全阐明。

2026年2月18日, 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）熊志奇研究组、上海交通大学BIO-X研究院朱金伟团队以及上海交通大学医学院附属精神卫生中心朱永川团队合作在PNAS在线发表题为CDKL5 modulates the plasticity of excitatory synapses via liquid–liquid phase separation的研究论文。该研究鉴定出细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）——一种与严重神经发育障碍（即CDKL5缺乏症，CDD）相关的蛋白质——是兴奋性突触结构可塑性的关键调控因子。

该研究发现，CDKL5在体外及培养神经元中可发生液-液相分离（LLPS），并与PSD95形成共凝聚体。这一LLPS驱动的过程在空间上组织了突触组分，特别是实现了Kalirin7的突触募集，从而促进树突棘增大。致病突变通过损害CDKL5的LLPS能力而破坏凝聚体形成，直接将相分离缺陷与CDD的发病机制联系起来。

作者的研究结果揭示了CDKL5在突触可塑性中的关键作用，并确立了LLPS作为CDKL5在突触重塑过程中协调分子事件、重组PSD结构的一种基本机制。

细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）基因位于X染色体上，其遗传变异与CDKL5缺乏症（CDD；OMIM 300203, 300672）相关。CDD是一种严重的神经发育障碍，其特征包括智力障碍、自闭症样特征、全面性发育迟缓、早发性难治性癫痫、肌张力减退和皮质性视觉损伤。

这些重要的神经功能缺损凸显了CDKL5在中枢神经系统正常发育和功能中的关键作用。尽管其临床意义重大，但CDD的致病机制在很大程度上仍不清楚，目前尚无有效的治疗干预手段。

智力障碍是CDD的一个核心且早期表现的特征，其可能源于发育过程中脑连接网络的改变或学习记忆过程的受损，这或许与细胞层面突触可塑性的失调有关。Cdkl5基因敲除小鼠模型重现了CDD的关键表型，包括学习记忆缺陷、异常的突触活动以及皮层神经元树突棘的结构异常，具体表现为棘密度降低、棘长度增加和棘头尺寸减小。虽然CDKL5可与突触蛋白发生交互作用并调节谷氨酸受体表达，但其在突触可塑性中的确切作用及所涉及的分子机制仍不明确。

CDKL5通过其N端激酶结构域在多个亚细胞隔室中发挥磷酸激酶功能，靶向具有不同作用的多种底物。然而，将其磷酸化活性与突触可塑性直接联系起来的证据有限。与激酶结构域相比，CDKL5的C端结构域研究较少，它通过与突触后致密物蛋白95（PSD95）的交互作用，促进CDKL5定位于兴奋性突触后位点。

近期研究表明，液-液相分离（LLPS）驱动了突触后致密物（PSD）的组装及其活动依赖性的重组。PSD是位于突触后膜下方的一层蛋白质致密层，负责协调信号转导和肌动蛋白细胞骨架动力学。PSD95及其他突触后支架蛋白通过多价交互作用在PSD内发生LLPS。PSD的大小和组成与树突棘体积及突触强度密切相关。

在长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）过程中，PSD会发生广泛的结构和组成重组，这对于这些形式的可塑性至关重要。作为PSD中富集的组分，CDKL5很可能在LLPS介导的PSD重组和突触动力学中扮演重要角色。

模式机理图（图片源自PNAS）

本研究中，作者证明CDKL5在体外及培养的神经元中能够自主发生LLPS。凭借其LLPS能力，CDKL5响应神经元活动而转位至兴奋性突触，并与PSD95发生多价交互作用，从而促进PSD95介导的凝聚体组装。

作者进一步鉴定出Kalirin7——一种Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）——是CDKL5的下游效应分子，它将肌动蛋白动力学与活动依赖性的树突棘重塑联系起来。在CDD患者中发现的错义突变破坏了CDKL5的LLPS能力，并损害了突触的结构可塑性，这表明LLPS的失调是CDD致病机制的一个组成部分。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2511123123